Στις μέρες μας, η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) έχει γίνει η κύρια αιτία χρόνιας ηπατικής νόσου στην Κίνα, αλλά και σε ολόκληρο τον κόσμο. Το φάσμα της νόσου περιλαμβάνει απλή ηπατική στεατοηπατίτιδα, μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) και τη σχετική κίρρωση και καρκίνο του ήπατος. Η NASH χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα και επαγόμενη κυτταρική βλάβη και φλεγμονή, με ή χωρίς ηπατική ίνωση. Η σοβαρότητα της ηπατικής ίνωσης σε ασθενείς με NASH σχετίζεται στενά με κακή πρόγνωση του ήπατος (κίρρωση και οι επιπλοκές της και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα), καρδιαγγειακά επεισόδια, εξωηπατικές κακοήθειες και θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η NASH μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Ωστόσο, δεν έχουν εγκριθεί φάρμακα ή θεραπείες για τη θεραπεία της NASH.
Μια πρόσφατη μελέτη (ENLIVEN) που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine (NEJM) έδειξε ότι η πεγκοζαφερμίνη βελτίωσε τόσο την ηπατική ίνωση όσο και τη φλεγμονή του ήπατος σε ασθενείς με μη κιρρωτική NASH που επιβεβαιώθηκαν με βιοψία.
Η πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή Φάσης 2b, που διεξήχθη από τον καθηγητή Rohit Loomba και την κλινική του ομάδα στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο, ενέγραψε 222 ασθενείς με NASH σταδίου F2-3 επιβεβαιωμένο με βιοψία μεταξύ 28 Σεπτεμβρίου 2021 και 15 Αυγούστου 2022. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε πεγκοζαφερμίνη (υποδόρια ένεση, 15 mg ή 30 mg μία φορά την εβδομάδα ή 44 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο (μία φορά την εβδομάδα ή μία φορά κάθε 2 εβδομάδες). Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν βελτίωση ≥ σταδίου 1 στην ίνωση και καμία εξέλιξη της NASH. Η NASH υποχώρησε χωρίς εξέλιξη της ίνωσης. Η μελέτη διεξήγαγε επίσης αξιολόγηση της ασφάλειας.
Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, το ποσοστό των ασθενών με βελτίωση ≥ σταδίου 1 στην ίνωση και χωρίς επιδείνωση της NASH, και το ποσοστό των ασθενών με υποχώρηση της NASH και χωρίς επιδείνωση της ίνωσης ήταν σημαντικά υψηλότερα στις τρεις ομάδες δόσης Pegozafermin σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, με πιο σημαντικές διαφορές στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 44 mg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες ή 30 mg μία φορά την εβδομάδα. Όσον αφορά την ασφάλεια, η πεγοζαφερμίνη ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με πεγοζαφερμίνη ήταν ναυτία, διάρροια και ερύθημα στο σημείο της ένεσης. Σε αυτήν τη δοκιμή φάσης 2b, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με πεγοζαφερμίνη βελτιώνει την ηπατική ίνωση.
Η πεγκοζαφερμίνη, που χρησιμοποιήθηκε σε αυτήν τη μελέτη, είναι ένα γλυκολιωμένο ανάλογο μακράς δράσης του ανθρώπινου παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (FGF21). Η FGF21 είναι μια ενδογενής μεταβολική ορμόνη που εκκρίνεται από το ήπαρ και παίζει ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων και της γλυκόζης. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η FGF21 έχει θεραπευτικές επιδράσεις σε ασθενείς με NASH αυξάνοντας την ευαισθησία του ήπατος στην ινσουλίνη, διεγείροντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων και αναστέλλοντας τη λιπογένεση. Ωστόσο, ο σύντομος χρόνος ημιζωής της φυσικής FGF21 (περίπου 2 ώρες) περιορίζει τη χρήση της στην κλινική θεραπεία της NASH. Η πεγκοζαφερμίνη χρησιμοποιεί την τεχνολογία γλυκοζυλιωμένης πεγκυλίωσης για να παρατείνει τον χρόνο ημιζωής της φυσικής FGF21 και να βελτιστοποιήσει τη βιολογική της δράση.
Εκτός από τα θετικά αποτελέσματα σε αυτήν την κλινική δοκιμή Φάσης 2β, μια άλλη πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine (ENTRIGUE) έδειξε ότι η πεγκοζαφερμίνη μείωσε επίσης σημαντικά τα τριγλυκερίδια, τη μη HDL χοληστερόλη, την απολιποπρωτεΐνη Β και την ηπατική στεάτωση σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία, γεγονός που μπορεί να έχει θετικό αντίκτυπο στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με NASH.
Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι η πεγκοζαφερμίνη, ως ενδογενής μεταβολική ορμόνη, μπορεί να προσφέρει πολλαπλά μεταβολικά οφέλη σε ασθενείς με NASH, ειδικά επειδή η NASH μπορεί να μετονομαστεί σε μεταβολικά σχετιζόμενη λιπώδη νόσο του ήπατος στο μέλλον. Αυτά τα αποτελέσματα την καθιστούν ένα πολύ σημαντικό πιθανό φάρμακο για τη θεραπεία της NASH. Ταυτόχρονα, αυτά τα θετικά αποτελέσματα μελέτης θα υποστηρίξουν την πεγκοζαφερμίνη σε κλινικές δοκιμές φάσης 3.
Παρόλο που η θεραπεία με πεγοζαφερμίνη τόσο με χορήγηση δύο φορές την εβδομάδα των 44 mg όσο και με χορήγηση 30 mg την εβδομάδα πέτυχε το ιστολογικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο της δοκιμής, η διάρκεια της θεραπείας σε αυτή τη μελέτη ήταν μόνο 24 εβδομάδες και το ποσοστό συμμόρφωσης στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν μόνο 7%, το οποίο ήταν σημαντικά χαμηλότερο από τα αποτελέσματα προηγούμενων κλινικών μελετών διάρκειας 48 εβδομάδων. Είναι οι διαφορές και η ασφάλεια ίδιες; Δεδομένης της ετερογένειας της NASH, απαιτούνται μεγαλύτερες, πολυκεντρικές, διεθνείς κλινικές δοκιμές στο μέλλον για να συμπεριλάβουν μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών και να παρατείνουν τη διάρκεια της θεραπείας, ώστε να αξιολογηθεί καλύτερα η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου.
Ώρα δημοσίευσης: 16 Σεπτεμβρίου 2023