νέα

Για τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με επιληψία, η ασφάλεια των αντισπασμωδικών φαρμάκων είναι κρίσιμη για αυτές και τα παιδιά τους, καθώς η φαρμακευτική αγωγή συχνά απαιτείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού για τη μείωση των επιπτώσεων των κρίσεων. Το κατά πόσον η ανάπτυξη των εμβρυϊκών οργάνων επηρεάζεται από τη μητρική αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης αποτελεί ανησυχία. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι μεταξύ των παραδοσιακών αντισπασμωδικών φαρμάκων, το βαλπροϊκό οξύ, η φαινοβαρβιτάλη και η καρβαμαζεπίνη μπορεί να παρουσιάζουν τερατογενετικούς κινδύνους. Μεταξύ των νέων αντισπασμωδικών φαρμάκων, η λαμοτριγίνη θεωρείται σχετικά ασφαλής για το έμβρυο, ενώ η τοπιραμάτη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης λαγωχειλού και υπερώας στο έμβρυο.

Αρκετές νευροαναπτυξιακές μελέτες έχουν δείξει μια συσχέτιση μεταξύ της χρήσης βαλπροϊκού οξέος από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της μειωμένης γνωστικής λειτουργίας, του αυτισμού και της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ) στους απογόνους. Ωστόσο, τα υψηλής ποιότητας στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ της χρήσης τοπιραμάτης από τη μητέρα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της νευροανάπτυξης των απογόνων παραμένουν ανεπαρκή. Ευτυχώς, μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε την περασμένη εβδομάδα στο New England Journal of Medicine (NEJM) μας φέρνει ακόμη περισσότερα στοιχεία.

Στον πραγματικό κόσμο, οι μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δεν είναι δυνατές σε έγκυες γυναίκες με επιληψία που χρειάζονται αντισπασμωδικά φάρμακα για να διερευνήσουν την ασφάλεια των φαρμάκων. Ως αποτέλεσμα, τα μητρώα κύησης, οι μελέτες κοόρτης και οι μελέτες περιπτώσεων-ελέγχου έχουν γίνει τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα σχέδια μελέτης. Από μεθοδολογική άποψη, αυτή η μελέτη είναι μία από τις υψηλής ποιότητας μελέτες που μπορούν να εφαρμοστούν σήμερα. Τα κυριότερα σημεία της είναι τα εξής: υιοθετείται η μέθοδος μελέτης κοόρτης μεγάλου δείγματος που βασίζεται στον πληθυσμό. Αν και ο σχεδιασμός είναι αναδρομικός, τα δεδομένα προέρχονται από δύο μεγάλες εθνικές βάσεις δεδομένων των συστημάτων Medicaid και Medicare των ΗΠΑ που έχουν εγγραφεί στο παρελθόν, επομένως η αξιοπιστία των δεδομένων είναι υψηλή. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 2 έτη, ο οποίος ουσιαστικά πληρούσε τον χρόνο που απαιτείται για τη διάγνωση του αυτισμού, και σχεδόν το 10% (περισσότερες από 400.000 περιπτώσεις συνολικά) παρακολουθήθηκαν για περισσότερα από 8 έτη.

Η μελέτη περιελάμβανε περισσότερες από 4 εκατομμύρια επιλέξιμες έγκυες γυναίκες, εκ των οποίων 28.952 διαγνώστηκαν με επιληψία. Οι γυναίκες ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με το αν λάμβαναν αντιεπιληπτικά φάρμακα ή διαφορετικά αντιεπιληπτικά φάρμακα μετά τις 19 εβδομάδες κύησης (το στάδιο κατά το οποίο συνεχίζεται ο σχηματισμός των συνάψεων). Η τοπιραμάτη ήταν στην ομάδα έκθεσης, το βαλπροϊκό οξύ ήταν στην ομάδα θετικού ελέγχου και η λαμοτριγίνη ήταν στην ομάδα αρνητικού ελέγχου. Η μη εκτεθειμένη ομάδα ελέγχου περιελάμβανε όλες τις έγκυες γυναίκες που δεν λάμβαναν κανένα αντισπασμωδικό φάρμακο από 90 ημέρες πριν από την τελευταία έμμηνο ρύση τους έως τη στιγμή του τοκετού (συμπεριλαμβανομένης επίσης της ανενεργού ή μη θεραπευμένης επιληψίας).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η εκτιμώμενη αθροιστική συχνότητα εμφάνισης αυτισμού στην ηλικία των 8 ετών ήταν 1,89% μεταξύ όλων των απογόνων που δεν εκτέθηκαν σε κανένα αντιεπιληπτικό φάρμακο. Μεταξύ των απογόνων που γεννήθηκαν από επιληπτικές μητέρες, η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης αυτισμού ήταν 4,21% (95% ΔΕ, 3,27-5,16) σε παιδιά που δεν εκτέθηκαν σε αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης αυτισμού σε απογόνους που εκτέθηκαν σε τοπιραμάτη, βαλπροϊκό ή λαμοτριγίνη ήταν 6,15% (95% ΔΕ, 2,98-9,13), 10,51% (95% ΔΕ, 6,78-14,24) και 4,08% (95% ΔΕ, 2,75-5,41) αντίστοιχα.

Σε σύγκριση με τα έμβρυα που δεν εκτέθηκαν σε αντισπασμωδικά φάρμακα, ο κίνδυνος αυτισμού προσαρμοσμένος για τις βαθμολογίες προδιάθεσης ήταν ο εξής: Ήταν 0,96 (95% ΔΕ, 0,56~1,65) στην ομάδα έκθεσης σε τοπιραμάτη, 2,67 (95% ΔΕ, 1,69~4,20) στην ομάδα έκθεσης σε βαλπροϊκό οξύ και 1,00 (95% ΔΕ, 0,69~1,46) στην ομάδα έκθεσης σε λαμοτριγίνη. Σε μια ανάλυση υποομάδων, οι συγγραφείς κατέληξαν σε παρόμοια συμπεράσματα με βάση το εάν οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία, τη δόση της φαρμακευτικής θεραπείας και το εάν υπήρχε σχετική έκθεση σε φάρμακο στην αρχή της εγκυμοσύνης.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι απόγονοι εγκύων γυναικών με επιληψία είχαν υψηλότερο κίνδυνο αυτισμού (4,21%). Ούτε η τοπιραμάτη ούτε η λαμοτριγίνη αύξησαν τον κίνδυνο αυτισμού στους απογόνους μητέρων που έλαβαν αντισπασμωδικά φάρμακα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, όταν λήφθηκε βαλπροϊκό οξύ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, υπήρξε δοσοεξαρτώμενος αυξημένος κίνδυνος αυτισμού στους απογόνους. Παρόλο που η μελέτη επικεντρώθηκε μόνο στη συχνότητα εμφάνισης αυτισμού στους απογόνους εγκύων γυναικών που έλαβαν αντισπασμωδικά φάρμακα και δεν κάλυψε άλλα κοινά νευροαναπτυξιακά αποτελέσματα όπως η γνωστική έκπτωση στους απογόνους και η ΔΕΠΥ, εξακολουθεί να αντικατοπτρίζει τη σχετικά ασθενή νευροτοξικότητα της τοπιραμάτης στους απογόνους σε σύγκριση με το βαλπροϊκό.

Η τοπιραμάτη γενικά δεν θεωρείται ευνοϊκό υποκατάστατο του βαλπροϊκού νατρίου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, επειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λαγωχείου και υπερώας και μικρού μεγέθους για την ηλικία κύησης. Επιπλέον, υπάρχουν μελέτες που υποδηλώνουν ότι η τοπιραμάτη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους. Ωστόσο, η μελέτη NEJM δείχνει ότι αν ληφθεί υπόψη μόνο η επίδραση στη νευροανάπτυξη των απογόνων, για τις έγκυες γυναίκες που χρειάζεται να χρησιμοποιούν βαλπροϊκό για αντιεπιληπτικές κρίσεις, είναι απαραίτητο να αυξηθεί ο κίνδυνος νευροαναπτυξιακών διαταραχών στους απογόνους. Η τοπιραμάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτικό φάρμακο. Πρέπει να σημειωθεί ότι το ποσοστό των Ασιατών και άλλων νησιωτικών πληθυσμών του Ειρηνικού σε ολόκληρη την ομάδα είναι πολύ χαμηλό, αντιπροσωπεύοντας μόνο το 1% ολόκληρης της ομάδας, και μπορεί να υπάρχουν φυλετικές διαφορές στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις στα αντισπασμωδικά φάρμακα, επομένως το κατά πόσον τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορούν να επεκταθούν άμεσα στους Ασιάτες (συμπεριλαμβανομένων των Κινέζων) πρέπει να επιβεβαιωθεί από περισσότερα ερευνητικά αποτελέσματα Ασιατών στο μέλλον.