νέα

Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) ευθύνεται για περίπου το 80%-85% του συνολικού αριθμού καρκίνων του πνεύμονα και η χειρουργική εκτομή είναι το πιο αποτελεσματικό μέσο για τη ριζική θεραπεία του πρώιμου ΜΜΚΠ. Ωστόσο, με μείωση μόνο 15% στην υποτροπή και βελτίωση 5% στην 5ετή επιβίωση μετά από περιεγχειρητική χημειοθεραπεία, υπάρχει τεράστια ανεκπλήρωτη κλινική ανάγκη.

Η περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία για τον Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα (NSCLC) αποτελεί ένα νέο ερευνητικό επίκεντρο τα τελευταία χρόνια και τα αποτελέσματα μιας σειράς τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών φάσης 3 έχουν καθιερώσει τη σημαντική θέση της περιεγχειρητικής ανοσοθεραπείας.

Η ανοσοθεραπεία για ασθενείς με χειρουργήσιμο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σε πρώιμο στάδιο έχει σημειώσει σημαντική πρόοδο τα τελευταία χρόνια και αυτή η θεραπευτική στρατηγική όχι μόνο παρατείνει την επιβίωση των ασθενών, αλλά και βελτιώνει την ποιότητα ζωής, παρέχοντας ένα αποτελεσματικό συμπλήρωμα στην παραδοσιακή χειρουργική επέμβαση.

Ανάλογα με το πότε χορηγείται η ανοσοθεραπεία, υπάρχουν τρία κύρια πρότυπα ανοσοθεραπείας στη θεραπεία του χειρουργήσιμου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) πρώιμου σταδίου:

1. Νεοεπικουρική ανοσοθεραπεία μόνο: Η ανοσοθεραπεία πραγματοποιείται πριν από τη χειρουργική επέμβαση για τη μείωση του μεγέθους του όγκου και τη μείωση του κινδύνου υποτροπής. Η μελέτη CheckMate 816 [1] έδειξε ότι η ανοσοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς επεισόδια (EFS) στη νεοεπικουρική φάση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο. ​​Επιπλέον, η νεοεπικουρική ανοσοθεραπεία μπορεί επίσης να μειώσει το ποσοστό υποτροπής, βελτιώνοντας παράλληλα το ποσοστό παθολογικής πλήρους ανταπόκρισης (pCR) των ασθενών, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα μετεγχειρητικής υποτροπής.
2. Περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία (νεοεπικουρική + επικουρική): Σε αυτόν τον τρόπο, η ανοσοθεραπεία χορηγείται πριν και μετά την επέμβαση για να μεγιστοποιηθεί η αντικαρκινική της δράση και να αφαιρεθούν περαιτέρω οι ελάχιστες υπολειμματικές βλάβες μετά την επέμβαση. Ο βασικός στόχος αυτού του μοντέλου θεραπείας είναι η βελτίωση της μακροπρόθεσμης επιβίωσης και των ποσοστών ίασης για τους ασθενείς με όγκους, συνδυάζοντας την ανοσοθεραπεία στο νεοεπικουρικό (προεγχειρητικό) και επικουρικό (μετεγχειρητικό) στάδιο. Η Keykeynote 671 είναι αντιπροσωπευτική αυτού του μοντέλου [2]. Ως η μόνη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) με θετικά τελικά σημεία EFS και OS, αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της παλιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με περιεγχειρητικά χειρουργήσιμο NSCLC σταδίου 2, 3A και 3B (N2). Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία παρέτεινε τη διάμεση EFS κατά 2,5 έτη και μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου, υποτροπής ή θανάτου κατά 41%. Η KEYNOTE-671 ήταν επίσης η πρώτη μελέτη ανοσοθεραπείας που κατέδειξε όφελος συνολικής επιβίωσης (OS) σε χειρουργήσιμο NSCLC, με μείωση 28% στον κίνδυνο θανάτου (HR, 0,72), ένα ορόσημο στη νεοεπικουρική και επικουρική ανοσοθεραπεία για χειρουργήσιμο NSCLC πρώιμου σταδίου.

3. Μόνο επικουρική ανοσοθεραπεία: Σε αυτή τη λειτουργία, οι ασθενείς δεν έλαβαν φαρμακευτική αγωγή πριν από τη χειρουργική επέμβαση και χρησιμοποιήθηκαν ανοσοφάρμακα μετά τη χειρουργική επέμβαση για την πρόληψη της υποτροπής υπολειμματικών όγκων, κάτι που είναι κατάλληλο για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Η μελέτη IMpower010 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της μετεγχειρητικής επικουρικής αττιλιζουμάμπης έναντι της βέλτιστης υποστηρικτικής θεραπείας σε ασθενείς με πλήρως αφαιρεμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου IB έως IIIA (AJCC 7η έκδοση) [3]. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συμπληρωματική θεραπεία με αττιλιζουμάμπη παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) σε ασθενείς θετικούς για PD-L1 σταδίου ⅱ έως ⅢA. Επιπλέον, η μελέτη KEYNOTE-091/PEARLS αξιολόγησε την επίδραση της πεμπρολιζουμάμπης ως συμπληρωματικής θεραπείας σε πλήρως αφαιρεμένους ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα σταδίου IB έως IIIA [4]. Η παμπολιζουμάμπη παρατάθηκε σημαντικά στον συνολικό πληθυσμό (HR, 0,76), με διάμεση DFS 53,6 μηνών στην ομάδα παμπολιζουμάμπης και 42 μηνών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Στην υποομάδα ασθενών με βαθμολογία αναλογίας όγκου PD-L1 (TPS) ≥50%, αν και η DFS παρατάθηκε στην ομάδα Pabolizumab, η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων δεν ήταν στατιστικά σημαντική λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος και χρειάστηκε μεγαλύτερη παρακολούθηση για επιβεβαίωση.

Ανάλογα με το εάν η ανοσοθεραπεία συνδυάζεται με άλλα φάρμακα ή θεραπευτικά μέτρα και τον τρόπο συνδυασμού, το πρόγραμμα νεοεπικουρικής ανοσοθεραπείας και επικουρικής ανοσοθεραπείας μπορεί να χωριστεί στις ακόλουθες τρεις κύριες μορφές:

1. Μονή ανοσοθεραπεία: Αυτός ο τύπος θεραπείας περιλαμβάνει μελέτες όπως οι LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] και ANVIL [7], που χαρακτηρίζονται από τη χρήση φαρμάκων μονής ανοσοθεραπείας ως (νέα) επικουρική θεραπεία.
2. Συνδυασμός ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας: Τέτοιες μελέτες περιλαμβάνουν τις KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] και IMpower030 [12]. Αυτές οι μελέτες εξέτασαν τις επιδράσεις του συνδυασμού ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας στην περιεγχειρητική περίοδο.
3. Συνδυασμός ανοσοθεραπείας με άλλους τρόπους θεραπείας: (1) Συνδυασμός με άλλα ανοσοφάρμακα: Για παράδειγμα, το κυτταροτοξικό αντιγόνο 4 που σχετίζεται με τα Τ λεμφοκύτταρα (CTLA-4) συνδυάστηκε στη δοκιμή NEOSTAR [13], το αντίσωμα γονιδίου ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων 3 (LAG-3) συνδυάστηκε στη δοκιμή NEO-Predict-Lung [14] και οι δομές ανοσοσφαιρίνης Τ κυττάρων και ITIM συνδυάστηκαν στη δοκιμή SKYSCRAPER 15. Μελέτες όπως ο συνδυασμός αντισωμάτων TIGIT [15] έχουν ενισχύσει την αντικαρκινική δράση μέσω του συνδυασμού ανοσοποιητικών φαρμάκων. (2) Σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία: για παράδειγμα, η δουβαλιουμάμπη σε συνδυασμό με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (SBRT) έχει σχεδιαστεί για να ενισχύσει τη θεραπευτική δράση του πρώιμου NSCLC [16]. (3) Συνδυασμός με αντιαγγειογενετικά φάρμακα: Για παράδειγμα, η μελέτη EAST ENERGY [17] διερεύνησε τη συνεργιστική δράση της ραμουμάμπης σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία. Η διερεύνηση πολλαπλών τρόπων ανοσοθεραπείας δείχνει ότι ο μηχανισμός εφαρμογής της ανοσοθεραπείας στην περιεγχειρητική περίοδο δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός. Παρόλο που η ανοσοθεραπεία από μόνη της έχει δείξει θετικά αποτελέσματα στην περιεγχειρητική θεραπεία, συνδυάζοντας χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, αντιαγγειογενετική θεραπεία και άλλους αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου όπως CTLA-4, LAG-3 και TIGIT, οι ερευνητές ελπίζουν να ενισχύσουν περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας.

Δεν υπάρχει ακόμη συμπέρασμα σχετικά με τη βέλτιστη λειτουργία ανοσοθεραπείας για τον χειρουργήσιμο πρώιμο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), ειδικά εάν η περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία συγκρίνεται με τη νεοεπικουρική ανοσοθεραπεία μόνο, και εάν η πρόσθετη επικουρική ανοσοθεραπεία μπορεί να επιφέρει σημαντικά πρόσθετα αποτελέσματα, ενώ εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη άμεσων συγκριτικών αποτελεσμάτων δοκιμών.
Οι Forde et al. χρησιμοποίησαν ανάλυση σταθμισμένη με βάση την εξερευνητική βαθμολογία προδιάθεσης για να προσομοιώσουν την επίδραση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών και προσάρμοσαν τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών μελέτης για να μειώσουν την συγχυτική επίδραση αυτών των παραγόντων, καθιστώντας τα αποτελέσματα των CheckMate 816 [1] και CheckMate 77T [8] πιο συγκρίσιμα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 29,5 μήνες (CheckMate 816) και 33,3 μήνες (CheckMate 77T), αντίστοιχα, παρέχοντας άφθονο χρόνο παρακολούθησης για την παρατήρηση της EFS και άλλων βασικών μετρήσεων αποτελεσματικότητας.
Στη σταθμισμένη ανάλυση, ο λόγος κινδύνου (HR) της EFS ήταν 0,61 (95% CI, 0,39 έως 0,97), υποδηλώνοντας 39% χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου στην ομάδα συνδυασμένης χημειοθεραπείας με ναμπουλιουμάμπη που περιεγχειρητικά έλαβε (λειτουργία CheckMate 77T) σε σύγκριση με την ομάδα συνδυασμένης χημειοθεραπείας με ναμπουλιουμάμπη που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία (CheckMate 816). Η ομάδα περιεγχειρητικής νεφουλιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία έδειξε μέτριο όφελος σε όλους τους ασθενείς στο αρχικό στάδιο και το αποτέλεσμα ήταν πιο έντονο σε ασθενείς με λιγότερο από 1% έκφραση PD-L1 στον όγκο (49% μείωση του κινδύνου υποτροπής ή θανάτου). Επιπλέον, για τους ασθενείς που δεν κατάφεραν να επιτύχουν pCR, η ομάδα συνδυασμένης χημειοθεραπείας με ναμπουλιουμάμπη που περιεγχειρητικά έλαβε έδειξε μεγαλύτερο όφελος από την EFS (35% μείωση του κινδύνου υποτροπής ή θανάτου) από την ομάδα συνδυασμένης χημειοθεραπείας με ναμπουλιουμάμπη που έλαβε νεοεπικουρική θεραπεία. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το μοντέλο περιεγχειρητικής ανοσοθεραπείας είναι πιο ευεργετικό από το μοντέλο νεοεπικουρικής ανοσοθεραπείας μόνο του, ειδικά σε ασθενείς με χαμηλή έκφραση PD-L1 και υπολείμματα όγκου μετά την αρχική θεραπεία.
Ωστόσο, ορισμένες έμμεσες συγκρίσεις (όπως οι μετα-αναλύσεις) δεν έχουν δείξει σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ της νεοεπικουρικής ανοσοθεραπείας και της περιεγχειρητικής ανοσοθεραπείας [18]. Μια μετα-ανάλυση βασισμένη σε δεδομένα μεμονωμένων ασθενών διαπίστωσε ότι η περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία και η νεοεπικουρική ανοσοθεραπεία είχαν παρόμοια αποτελέσματα στο EFS τόσο σε υποομάδες pCR όσο και σε υποομάδες μη PCR σε ασθενείς με χειρουργήσιμο NSCLC πρώιμου σταδίου [19]. Επιπλέον, η συμβολή της φάσης της επικουρικής ανοσοθεραπείας, ειδικά αφού οι ασθενείς επιτύχουν pCR, παραμένει ένα αμφιλεγόμενο σημείο στην κλινική πράξη.
Πρόσφατα, η Συμβουλευτική Επιτροπή Ογκολογικών Φαρμάκων του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) συζήτησε αυτό το ζήτημα, τονίζοντας ότι ο συγκεκριμένος ρόλος της επικουρικής ανοσοθεραπείας παραμένει ασαφής [20]. Συζητήθηκε ότι: (1) Είναι δύσκολο να διακριθούν οι επιδράσεις κάθε σταδίου της θεραπείας: επειδή το περιεγχειρητικό πρόγραμμα αποτελείται από δύο φάσεις, νεοεπικουρική και επικουρική, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η ατομική συμβολή κάθε φάσης στο συνολικό αποτέλεσμα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να προσδιοριστεί ποια φάση είναι πιο κρίσιμη ή αν και οι δύο φάσεις πρέπει να διεξαχθούν ταυτόχρονα· (2) Η πιθανότητα υπερβολικής θεραπείας: εάν η ανοσοθεραπεία εμπλέκεται και στις δύο φάσεις θεραπείας, μπορεί να προκαλέσει υπερθεραπεία στους ασθενείς και να αυξήσει τον κίνδυνο παρενεργειών· (3) Αυξημένο θεραπευτικό βάρος: Η πρόσθετη θεραπεία στη φάση της επικουρικής θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερο θεραπευτικό βάρος για τους ασθενείς, ειδικά εάν υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με τη συμβολή της στη συνολική αποτελεσματικότητα. Σε απάντηση στην παραπάνω συζήτηση, προκειμένου να εξαχθεί ένα σαφές συμπέρασμα, απαιτούνται πιο αυστηρά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές για περαιτέρω επαλήθευση στο μέλλον.