νέα

Η θεραπεία με Τ-λεμφοκύτταρα χιμαιρικού αντιγόνου (CAR) έχει γίνει μια σημαντική θεραπεία για υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές αιματολογικές κακοήθειες. Επί του παρόντος, υπάρχουν έξι προϊόντα αυτο-CAR-T που έχουν εγκριθεί για κυκλοφορία στις Ηνωμένες Πολιτείες, ενώ υπάρχουν τέσσερα προϊόντα CAR-T που είναι καταχωρημένα στην Κίνα. Επιπλέον, μια ποικιλία αυτόλογων και αλλογενών προϊόντων CAR-T βρίσκεται υπό ανάπτυξη. Οι φαρμακευτικές εταιρείες με αυτά τα προϊόντα επόμενης γενιάς εργάζονται για να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των υπαρχουσών θεραπειών για αιματολογικές κακοήθειες, στοχεύοντας παράλληλα σε συμπαγείς όγκους. Τα Τ-λεμφοκύτταρα CAR αναπτύσσονται επίσης για τη θεραπεία μη κακοήθων ασθενειών όπως τα αυτοάνοσα νοσήματα.

Το κόστος της θεραπείας με CAR-T είναι υψηλό (προς το παρόν, το κόστος της θεραπείας με CAR-T στις Ηνωμένες Πολιτείες κυμαίνεται μεταξύ 370.000 και 530.000 δολαρίων ΗΠΑ και τα φθηνότερα προϊόντα CAR-T στην Κίνα κοστίζουν 999.000 γιουάν/car). Επιπλέον, η υψηλή συχνότητα εμφάνισης σοβαρών τοξικών αντιδράσεων (ειδικά του νευροτοξικού συνδρόμου που σχετίζεται με ανοσοεπιδραστικά κύτταρα βαθμού 3/4 [ICANS] και του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών [CRS]) έχει καταστεί σημαντικό εμπόδιο για άτομα χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος στη λήψη θεραπείας με CAR-T κύτταρα.

Πρόσφατα, το Ινδικό Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Βομβάης και το Νοσοκομείο Tata Memorial της Βομβάης συνεργάστηκαν για την ανάπτυξη ενός νέου εξανθρωπισμένου προϊόντος CD19 CAR T (NexCAR19), του οποίου η αποτελεσματικότητά είναι παρόμοια με τα υπάρχοντα προϊόντα, αλλά με καλύτερη ασφάλεια. Το πιο σημαντικό είναι ότι το κόστος είναι μόνο το ένα δέκατο του αντίστοιχου προϊόντος στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Όπως τέσσερις από τις έξι θεραπείες CAR-T που έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA), το NexCAR19 στοχεύει επίσης το CD19. Ωστόσο, σε εμπορικά εγκεκριμένα προϊόντα στις Ηνωμένες Πολιτείες, το θραύσμα αντισώματος στο τέλος του CAR προέρχεται συνήθως από ποντίκια, γεγονός που περιορίζει την επιμονή του επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα το αναγνωρίζει ως ξένο και τελικά το αποβάλλει. Το NexCAR19 προσθέτει μια ανθρώπινη πρωτεΐνη στο άκρο του αντισώματος ποντικού.

Εργαστηριακές μελέτες έχουν δείξει ότι η αντικαρκινική δράση των «ανθρωποποιημένων» Cars είναι συγκρίσιμη με αυτή των Cars που προέρχονται από ποντίκια, αλλά με χαμηλότερα επίπεδα επαγόμενης παραγωγής κυτοκινών. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς έχουν μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρού CRS μετά τη λήψη θεραπείας CART, πράγμα που σημαίνει ότι η ασφάλεια βελτιώνεται.

Για να διατηρήσει το κόστος χαμηλό, η ερευνητική ομάδα της NexCAR19 ανέπτυξε, δοκίμασε και κατασκεύασε το προϊόν εξ ολοκλήρου στην Ινδία, όπου η εργασία είναι φθηνότερη από ό,τι στις χώρες υψηλού εισοδήματος.
Για την εισαγωγή του CAR στα Τ κύτταρα, οι ερευνητές συνήθως χρησιμοποιούν φακοϊούς, αλλά οι φακοϊοί είναι ακριβοί. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η αγορά αρκετών φορέων φακοϊού για μια δοκιμή 50 ατόμων θα μπορούσε να κοστίσει 800.000 δολάρια. Οι επιστήμονες της εταιρείας ανάπτυξης NexCAR19 δημιούργησαν οι ίδιοι το όχημα χορήγησης γονιδίων, μειώνοντας δραματικά το κόστος. Επιπλέον, η ινδική ερευνητική ομάδα βρήκε έναν φθηνότερο τρόπο μαζικής παραγωγής τροποποιημένων κυττάρων, αποφεύγοντας τη χρήση ακριβών αυτοματοποιημένων μηχανημάτων. Το NexCAR19 κοστίζει σήμερα περίπου 48.000 δολάρια ανά μονάδα, ή το ένα δέκατο του κόστους του αμερικανικού αντίστοιχου. Σύμφωνα με τον επικεφαλής της εταιρείας που ανέπτυξε το NexCAR19, το κόστος του προϊόντος αναμένεται να μειωθεί περαιτέρω στο μέλλον.

Τέλος, η βελτιωμένη ασφάλεια αυτής της θεραπείας σε σύγκριση με άλλα προϊόντα που έχουν εγκριθεί από τον FDA σημαίνει ότι οι περισσότεροι ασθενείς δεν χρειάζεται να αναρρώσουν στη μονάδα εντατικής θεραπείας μετά τη λήψη της θεραπείας, μειώνοντας περαιτέρω το κόστος για τους ασθενείς.

Ο Hasmukh Jain, ιατρός ογκολόγος στο Tata Memorial Centre στη Βομβάη, ανέφερε μια συνδυασμένη ανάλυση δεδομένων από τις δοκιμές Φάσης 1 και Φάσης 2 του NexCAR19 στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) του 2023.
Η δοκιμή Φάσης 1 (n=10) ήταν μια μονοκεντρική δοκιμή που σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια δόσεων 1×107 έως 5×109 CAR T κυττάρων σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (r/r DLBCL), μετασχηματιστικό θυλακιώδες λέμφωμα (tFL) και πρωτοπαθές λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα μεσοθωρακίου (PMBCL). Η δοκιμή Φάσης 2 (n=50) ήταν μια μονοκεντρική, πολυκεντρική μελέτη στην οποία συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας ≥15 ετών με r/r κακοήθειες Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων επιθετικών και κρυφών λεμφωμάτων Β κυττάρων και οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας. Οι ασθενείς έλαβαν NexCAR19 δύο ημέρες μετά τη λήψη φλουδαραβίνης συν κυκλοφωσφαμίδη. Η δόση-στόχος ήταν ≥5×107/kg CAR T κυττάρων. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν τη διάρκεια της απόκρισης, τα ανεπιθύμητα συμβάντα, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS).
Συνολικά 47 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με NexCAR19, εκ των οποίων οι 43 έλαβαν τη δόση-στόχο. Συνολικά 33/43 (78%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την αξιολόγηση 28 ημερών μετά την έγχυση. Το ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 70% (23/33), εκ των οποίων το 58% (19/33) πέτυχε πλήρη ανταπόκριση (CR). Στην ομάδα του λεμφώματος, το ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 71% (17/24) και η CR ήταν 54% (13/24). Στην ομάδα της λευχαιμίας, το ποσοστό CR ήταν 66% (6/9, MRD-αρνητικό σε 5 περιπτώσεις). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για τους αξιολογήσιμους ασθενείς ήταν 57 ημέρες (21 έως 453 ημέρες). Στην παρακολούθηση 3 και 12 μηνών, και οι εννέα ασθενείς και τα τρία τέταρτα των ασθενών διατήρησαν ύφεση.
Δεν υπήρξαν θάνατοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε κανένα επίπεδο ICANS. 22/33 (66%) ασθενείς ανέπτυξαν CRS (61% βαθμού 1/2 και 6% βαθμού 3/4). Αξιοσημείωτο είναι ότι δεν υπήρχε CRS άνω του βαθμού 3 στην ομάδα λεμφώματος. Κυτταροπενία βαθμού 3/4 υπήρχε σε όλες τις περιπτώσεις. Η διάμεση διάρκεια της ουδετεροπενίας ήταν 7 ημέρες. Την 28η ημέρα, παρατηρήθηκε ουδετεροπενία βαθμού 3/4 σε 11/33 ασθενείς (33%) και θρομβοπενία βαθμού 3/4 σε 7/33 ασθενείς (21%). Μόνο 1 ασθενής (3%) χρειάστηκε εισαγωγή στη μονάδα εντατικής θεραπείας, 2 ασθενείς (6%) χρειάστηκαν αγγειοσυσπαστική υποστήριξη, 18 ασθενείς (55%) έλαβαν τολουμάμπη, με διάμεση τιμή 1 (1-4) και 5 ασθενείς (15%) έλαβαν γλυκοκορτικοειδή. Η διάμεση διάρκεια νοσηλείας ήταν 8 ημέρες (7-19 ημέρες).
Αυτή η ολοκληρωμένη ανάλυση δεδομένων δείχνει ότι το NexCAR19 έχει καλό προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε κακοήθεις όγκους Β-κυττάρων που υποβάλλονται σε επανεμφάνιση/επέμβαση. Δεν έχει ICANS, μικρότερη διάρκεια κυτταροπενίας και χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης CRS βαθμού 3/4, καθιστώντας το ένα από τα ασφαλέστερα προϊόντα θεραπείας CD19 CAR T κυττάρων. Το φάρμακο βοηθά στη βελτίωση της ευκολίας χρήσης της θεραπείας CAR T κυττάρων σε μια ποικιλία ασθενειών.
Στο ASH 2023, ένας άλλος συγγραφέας ανέφερε τη χρήση ιατρικών πόρων στη δοκιμή φάσης 1/2 και το κόστος που σχετίζεται με τη θεραπεία με NexCAR19. Το εκτιμώμενο κόστος παραγωγής του NexCAR19 σε 300 ασθενείς ετησίως σε ένα περιφερειακά διασκορπισμένο μοντέλο παραγωγής είναι περίπου 15.000 δολάρια ανά ασθενή. Σε ένα ακαδημαϊκό νοσοκομείο, το μέσο κόστος κλινικής διαχείρισης (μέχρι την τελευταία παρακολούθηση) ανά ασθενή είναι περίπου 4.400 δολάρια (περίπου 4.000 δολάρια για λέμφωμα και 5.565 δολάρια για B-ALL). Μόνο περίπου το 14% αυτού του κόστους αφορά νοσηλεία.