Αν και σχετικά σπάνια, η συνολική συχνότητα εμφάνισης λυσοσωμικής αποθήκευσης είναι περίπου 1 στις 5.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Επιπλέον, από τις σχεδόν 70 γνωστές διαταραχές λυσοσωμικής αποθήκευσης, το 70% επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα. Αυτές οι μονογονιδιακές διαταραχές προκαλούν λυσοσωμική δυσλειτουργία, με αποτέλεσμα μεταβολική αστάθεια, δυσλειτουργία της πρωτεΐνης-στόχου της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR, η οποία φυσιολογικά αναστέλλει τη φλεγμονή), διαταραχή της αυτοφαγίας και θάνατο των νευρικών κυττάρων. Αρκετές θεραπείες που στοχεύουν τους υποκείμενους παθολογικούς μηχανισμούς της νόσου λυσοσωμικής αποθήκευσης έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται υπό ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης, της θεραπείας μείωσης υποστρώματος, της θεραπείας με μοριακούς συνοδούς, της γονιδιακής θεραπείας, της γονιδιακής επεξεργασίας και της νευροπροστατευτικής θεραπείας.
Η νόσος Niemann-Pick τύπου C είναι μια διαταραχή μεταφοράς χοληστερόλης στα λυσοσωμικά κύτταρα που προκαλείται από διαλληλικές μεταλλάξεις είτε στο NPC1 (95%) είτε στο NPC2 (5%). Τα συμπτώματα του τύπου C της νόσου Niemann-Pick περιλαμβάνουν ταχεία, θανατηφόρα νευρολογική έκπτωση στη βρεφική ηλικία, ενώ οι μορφές όψιμης νεανικής, νεανικής και ενήλικης έναρξης περιλαμβάνουν σπληνομεγαλία, υπερπυρηνική παράλυση βλέμματος και παρεγκεφαλιδική αταξία, δυσαρθρία και προοδευτική άνοια.
Σε αυτό το τεύχος του περιοδικού, οι Bremova-Ertl et al. αναφέρουν τα αποτελέσματα μιας διπλά τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενης δοκιμής. Η δοκιμή χρησιμοποίησε έναν πιθανό νευροπροστατευτικό παράγοντα, το ανάλογο αμινοξέος Ν-ακετυλο-L-λευκίνη (NALL), για τη θεραπεία της νόσου Niemann-Pick τύπου C. Συμμετείχαν 60 συμπτωματικοί έφηβοι και ενήλικες ασθενείς και τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) της Κλίμακας Αξιολόγησης και Βαθμολόγησης της Αταξίας.
Οι κλινικές δοκιμές της N-ακετυλο-DL-λευκίνης (Tanganil), μιας ρακεμικής ένωσης της NALL και της n-ακετυλο-D-λευκίνης, φαίνεται να καθοδηγούνται σε μεγάλο βαθμό από την εμπειρία: ο μηχανισμός δράσης δεν έχει διευκρινιστεί με σαφήνεια. Η N-ακετυλο-dl-λευκίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του οξέος ιλίγγου από τη δεκαετία του 1950. Ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι το φάρμακο δρα εξισορροπώντας την υπερπόλωση και την εκπόλωση των έσω αιθουσαίων νευρώνων. Στη συνέχεια, οι Strupp et al. ανέφεραν τα αποτελέσματα μιας βραχυπρόθεσμης μελέτης στην οποία παρατήρησαν βελτιώσεις στα συμπτώματα σε 13 ασθενείς με εκφυλιστική παρεγκεφαλιδική αταξία διαφόρων αιτιολογιών, ευρήματα που αναζωπύρωσαν το ενδιαφέρον για την επανεξέταση του φαρμάκου.
Ο μηχανισμός με τον οποίο η n-ακετυλο-DL-λευκίνη βελτιώνει τη νευρική λειτουργία δεν είναι ακόμη σαφής, αλλά τα ευρήματα σε δύο μοντέλα ποντικών, το ένα με νόσο Niemann-Pick τύπου C και το άλλο με διαταραχή αποθήκευσης γαγγλιοσιδίων GM2 Variant O (νόσος Sandhoff), μια άλλη νευροεκφυλιστική λυσοσωμική νόσο, έχουν ωθήσει την προσοχή να στραφεί στη NALL. Συγκεκριμένα, η επιβίωση των ποντικών Npc1-/- που έλαβαν n-ακετυλο-DL-λευκίνη ή NALL (L-εναντιομερή) βελτιώθηκε, ενώ η επιβίωση των ποντικών που έλαβαν n-ακετυλο-D-λευκίνη (D-εναντιομερή) δεν βελτιώθηκε, υποδηλώνοντας ότι η NALL είναι η ενεργός μορφή του φαρμάκου. Σε μια παρόμοια μελέτη της διαταραχής αποθήκευσης γαγγλιοσιδίων GM2 variant O (Hexb-/-), η n-ακετυλο-DL-λευκίνη είχε ως αποτέλεσμα μια μέτρια αλλά σημαντική παράταση της διάρκειας ζωής στα ποντίκια.
Για να διερευνήσουν τον μηχανισμό δράσης της n-ακετυλο-DL-λευκίνης, οι ερευνητές διερεύνησαν την μεταβολική οδό της λευκίνης μετρώντας τους μεταβολίτες στους παρεγκεφαλιδικούς ιστούς των μεταλλαγμένων ζώων. Σε ένα παραλλαγμένο μοντέλο Ο της διαταραχής αποθήκευσης γαγγλιοσιδίων GM2, η n-ακετυλο-DL-λευκίνη ομαλοποιεί τον μεταβολισμό της γλυκόζης και του γλουταμινικού, αυξάνει την αυτοφαγία και αυξάνει τα επίπεδα της υπεροξειδικής δισμουτάσης (ενός ενεργού παράγοντα δέσμευσης οξυγόνου). Στο μοντέλο C της νόσου Niemann-Pick, παρατηρήθηκαν αλλαγές στον μεταβολισμό της γλυκόζης και των αντιοξειδωτικών και βελτιώσεις στον μεταβολισμό της μιτοχονδριακής ενέργειας. Αν και η L-λευκίνη είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής mTOR, δεν υπήρξε καμία αλλαγή στο επίπεδο ή τη φωσφορυλίωση του mTOR μετά από θεραπεία με n-ακετυλο-DL-λευκίνη ή τα εναντιομερή της σε κανένα από τα δύο μοντέλα ποντικών.
Η νευροπροστατευτική δράση της NALL έχει παρατηρηθεί σε ένα μοντέλο ποντικού με εγκεφαλική βλάβη που προκαλείται από φλοιώδη πρόσκρουση. Αυτές οι επιδράσεις περιλαμβάνουν τη μείωση των νευροφλεγμονωδών δεικτών, τη μείωση του κυτταρικού θανάτου του φλοιού και τη βελτίωση της ροής της αυτοφαγίας. Μετά τη θεραπεία με NALL, οι κινητικές και γνωστικές λειτουργίες των τραυματισμένων ποντικών αποκαταστάθηκαν και το μέγεθος της βλάβης μειώθηκε.
Η φλεγμονώδης απόκριση του κεντρικού νευρικού συστήματος είναι το σήμα κατατεθέν των περισσότερων νευροεκφυλιστικών διαταραχών λυσοσωμικής αποθήκευσης. Εάν η νευροφλεγμονή μπορεί να μειωθεί με τη θεραπεία της NALL, τα κλινικά συμπτώματα πολλών, αν όχι όλων, των νευροεκφυλιστικών διαταραχών λυσοσωμικής αποθήκευσης μπορεί να βελτιωθούν. Όπως δείχνει αυτή η μελέτη, η NALL αναμένεται επίσης να έχει συνέργειες με άλλες θεραπείες για τη νόσο λυσοσωμικής αποθήκευσης.
Πολλές διαταραχές λυσοσωμικής αποθήκευσης σχετίζονται επίσης με την παρεγκεφαλιδική αταξία. Σύμφωνα με μια διεθνή μελέτη που περιελάμβανε παιδιά και ενήλικες με διαταραχές αποθήκευσης γαγγλιοσιδίων GM2 (νόσος Tay-Sachs και νόσος Sandhoff), η αταξία μειώθηκε και ο λεπτός κινητικός συντονισμός βελτιώθηκε μετά τη θεραπεία με NALL. Ωστόσο, μια μεγάλη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή έδειξε ότι η n-ακετυλο-DL-λευκίνη δεν ήταν κλινικά αποτελεσματική σε ασθενείς με μικτή (κληρονομική, μη κληρονομική και ανεξήγητη) παρεγκεφαλιδική αταξία. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η αποτελεσματικότητα μπορεί να παρατηρηθεί μόνο σε δοκιμές που περιελάμβαναν ασθενείς με κληρονομική παρεγκεφαλιδική αταξία και τους σχετικούς μηχανισμούς δράσης που αναλύθηκαν. Επιπλέον, επειδή η NALL μειώνει τη νευροφλεγμονή, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε τραυματική εγκεφαλική βλάβη, μπορούν να εξεταστούν δοκιμές NALL για τη θεραπεία τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης.
Ώρα δημοσίευσης: 02 Μαρτίου 2024