νέα

Η μικτή υπερλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια στο πλάσμα, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Η ANGPTL3 αναστέλλει την λιποπρωτεϊνική λιπάση και την ενδοσεπιάση, καθώς και την ηπατική πρόσληψη λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια. Οι φορείς της απενεργοποιημένης παραλλαγής της ANGPTL3 είχαν χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, LDL χοληστερόλης, χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) και μη HDL χοληστερόλης, καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Η ζοδασιράνη είναι ένα μικρό φάρμακο παρεμβολής RNA (RNAi) που στοχεύει την έκφραση της ANGPTL3 στο ήπαρ.

Η μικτή υπερλιπιδαιμία αναφέρεται σε αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C) και λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια. Οι λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια (συμπεριλαμβανομένων των χυλομικρών, των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και της υπολειμματικής χοληστερόλης) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκληρωτικής νόσου. Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για τη μικτή υπερλιπιδαιμία.
Τα Bates είναι γνωστό ότι μειώνουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG), αλλά η μείωση είναι περιορισμένη. Ταυτόχρονα, τα φάρμακα που μειώνουν τα TG, συμπεριλαμβανομένων των Bates (όπως το εικοσαπενταενοϊκό οξικό οξύ κ.λπ.), δεν έχουν σημαντική επίδραση στον κίνδυνο αθηροσκληρωτικής νόσου που προκαλείται από αυξημένα επίπεδα υπολειμματικής χοληστερόλης. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη στατίνες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός φαρμάκων που μειώνουν τα TG δεν μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων. Αυτοί οι παράγοντες καθιστούν πολύ δύσκολη τη θεραπεία της μικτής υπερλιπιδαιμίας.
Η ANGPTL3 (πρωτεΐνη 3 που μοιάζει με αγγειοποιητίνη) ρυθμίζει τον μεταβολισμό των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των TG και της μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (HDL-C), αναστέλλοντας αναστρέψιμα την ηπατική πρόσληψη λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, ενδοσεπιάσης και εξαρτώμενης από τον υποδοχέα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL). Έχει διαπιστωθεί ότι η παραλλαγή απενεργοποίησης της ANGPTL3 οδηγεί σε αυξημένη δραστικότητα λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και ενδοσεπιάσης, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα στις περισσότερες περιπτώσεις. Αυτές περιλαμβάνουν λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια (δηλαδή χυλομικρά, υπολειμματική χοληστερόλη, VLDL, λιποπρωτεΐνη μέσης πυκνότητας [IDL]), LDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), λιποπρωτεΐνη (α) και τα συστατικά της χοληστερόλης. Τα ετερόζυγα άτομα που φέρουν αυτήν την παραλλαγή έχουν περίπου 40% μειωμένο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής νόσου και δεν έχει βρεθεί δυσμενής κλινικός φαινότυπος. Η ANGPTL3 εκφράζεται στο ήπαρ και οι θεραπείες σίγασης γονιδίων που στοχεύουν το mRNA της, γνωστές ως φάρμακα μικρού παρεμβαλλόμενου RNA (siRNA), αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη υβριδική θεραπεία για την υπερλιπιδαιμία.
Στις 12 Σεπτεμβρίου 2024, το New England Journal of Medicine (NEJM) δημοσίευσε μια μελέτη ARCHES 2 που επιβεβαιώνει ότι το φάρμακο siRNA, ζοδασιράνη, μείωσε σημαντικά τα επίπεδα TG σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία [1]. Η ARCHES-2 είναι μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή φάσης 2b εξερεύνησης δοσολογικού εύρους. Συνολικά συμμετείχαν 204 ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία (επίπεδα TG νηστείας 150-499 mg/dL, επίπεδα LDL-C ³70 mg/dL ή επίπεδα μη HDL-C ³100 mg/dL). Χωρίστηκαν σε ομάδα ζοδασιράνης 50 mg, ομάδα 100 mg, ομάδα 200 mg και ομάδα ελέγχου εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς έλαβαν υποδόριες ενέσεις την εβδομάδα 1 και 12 και έλαβαν προφύλαξη παρακολούθησης μέχρι την εβδομάδα 36.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή των TG από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24. Η μελέτη διαπίστωσε ότι έως την εβδομάδα 24, τα επίπεδα TG στην ομάδα του zodasiran μειώθηκαν σημαντικά με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (τα επίπεδα TG σε κάθε ομάδα δόσης μειώθηκαν κατά 51, 57 και 63 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με εκείνα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) (P<0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Η ANGPTL3 μειώθηκε επίσης κατά 54 ποσοστιαίες μονάδες, 70 ποσοστιαίες μονάδες και 74 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα. Τα επίπεδα μη-hdl-c μειώθηκαν κατά 29 ποσοστιαίες μονάδες, 29 ποσοστιαίες μονάδες και 36 ποσοστιαίες μονάδες, τα επίπεδα της απολιποπρωτεΐνης Β μειώθηκαν κατά 19 ποσοστιαίες μονάδες, 15 ποσοστιαίες μονάδες και 22 ποσοστιαίες μονάδες, και τα επίπεδα της LDL-C μειώθηκαν κατά 16 ποσοστιαίες μονάδες, 14 ποσοστιαίες μονάδες και 20 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα, και αυτά τα αποτελέσματα παρέμειναν μέχρι την 36η εβδομάδα. Την εβδομάδα 24, το zodasiran
Στο 88% των ασθενών στην ομάδα των 200 mg, τα TG νηστείας είχαν μειωθεί στο φυσιολογικό εύρος.

Τα κόκκινα βέλη στις ημέρες 1 και 12 υποδεικνύουν χορήγηση ζοδασιράνης ή εικονικού φαρμάκου.

Τα επίπεδα TG νηστείας μειώθηκαν στο φυσιολογικό την εβδομάδα 24 (150
mg/dL ή λιγότερο)
Κάθε πυλώνας αντιπροσωπεύει έναν ασθενή.

Η μελέτη παρατήρησε επίσης ότι η ζοτασιράνη ήταν ασφαλής σε όλες τις ομάδες δοσολογίας, με μόνο 2 ασθενείς να διακόπτουν τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (1 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και 1 στην ομάδα ζοτασιράνης των 100 mg). Όλες οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα ζοτασιράνης ανάρρωσαν μέχρι το τέλος της μελέτης και υπήρξε ένας θάνατος στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που προκάλεσε ανησυχία ήταν η αύξηση του HBA1c στην ομάδα ζοτασιράνης των 200 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση μεταβολή από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 24 [±SD], 0,38±0,66% έναντι -0,03±0,88% σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη). Οι ασθενείς χωρίς διαβήτη ήταν 0,12±0,19% έναντι -0,03±0,19%).
Συγκεκριμένα, σχεδόν όλοι οι ασθενείς στη μελέτη (96%) λάμβαναν θεραπεία με στατίνες (το 37% εκ των οποίων λάμβαναν στατίνες υψηλής δόσης), το 1% λάμβανε θεραπεία με έναν αναστολέα του προπρωτεΐνης-μετατρεπτικού ενζύμου σουμπτιλυσίνης 9 (PCSK9i) και το 21% λάμβανε θεραπεία με φιβράτες. Επομένως, η προσθήκη ζοδασιράνης με βάση το τρέχον συμβατικό θεραπευτικό σχήμα πέτυχε ακόμη σημαντικά αποτελέσματα μείωσης των λιπιδίων, γεγονός που παρέχει ένα νέο σχήμα για τη θεραπεία της μικτής υπερλιπιδαιμίας στο μέλλον.
Την εβδομάδα 24, η μέγιστη δόση των 200 mg ζοτασιράνης στη μελέτη μείωσε τα επίπεδα υπολειμματικής χοληστερόλης κατά 34,4 mg/dL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Με βάση τα τρέχοντα μοντέλα, αυτή η μείωση αναμένεται να μειώσει τα μείζονα καρδιακά ανεπιθύμητα συμβάντα κατά 20%. Η ζοδασιράνη έχει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία για όλα τα συστατικά των λιποπρωτεϊνών για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς. Συνεπώς, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να προσδιοριστεί η δυνατότητα αυτού του φαρμάκου στη μείωση του κινδύνου αθηροσκληρωτικής νόσου.
Η διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη MUIR Φάσης 2b, που δημοσιεύθηκε ταυτόχρονα στο NEJM, χρησιμοποίησε ένα άλλο φάρμακο siRNA, την πλοζασιράν, για τη θεραπεία της μικτής υπερλιπιδαιμίας [2]. Η πλοζασιράν έχει σχεδιαστεί για να μειώνει την έκφραση του APOC3, του γονιδίου που κωδικοποιεί την απολιποπρωτεΐνη C3 (APOC3), ενός ρυθμιστή του μεταβολισμού των TG, στο ήπαρ, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα TG και της υπολειμματικής χοληστερόλης. Οι μειώσεις στα επίπεδα TG και της υπολειμματικής χοληστερόλης που παρατηρήθηκαν στη μελέτη ήταν παρόμοιες με αυτές που βρέθηκαν στη μελέτη ARCHES-2. Επομένως, εικάζεται ότι σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, τα δύο φάρμακα έχουν παρόμοια αποτελέσματα στη μείωση του επιπέδου της πλούσιας σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνης και της υπολειμματικής χοληστερόλης.
Τα αποτελέσματα των δύο μελετών siRNA δείχνουν ότι πρόκειται για μια πολύ πολλά υποσχόμενη κατηγορία φαρμάκων που θα φέρει νέες επιλογές για τη θεραπεία της μικτής υπερλιπιδαιμίας και θα βελτιώσει τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα στους ασθενείς.