νέα

Η καχεξία είναι μια συστηματική νόσος που χαρακτηρίζεται από απώλεια βάρους, ατροφία των μυών και του λιπώδους ιστού και συστηματική φλεγμονή. Η καχεξία είναι μία από τις κύριες επιπλοκές και αιτίες θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο. Εκτός από τον καρκίνο, η καχεξία μπορεί να προκληθεί από μια ποικιλία χρόνιων, μη κακοήθων ασθενειών, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, νευρολογικές παθήσεις, AIDS και ρευματοειδή αρθρίτιδα. Εκτιμάται ότι η συχνότητα εμφάνισης καχεξίας σε ασθενείς με καρκίνο μπορεί να φτάσει το 25% έως 70%, γεγονός που επηρεάζει σοβαρά την ποιότητα ζωής (ΠΖ) των ασθενών και επιδεινώνει την τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία.

Η αποτελεσματική παρέμβαση στην καχεξία έχει μεγάλη σημασία για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και της πρόγνωσης των ασθενών με καρκίνο. Ωστόσο, παρά την κάποια πρόοδο στη μελέτη των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της καχεξίας, πολλά φάρμακα που αναπτύχθηκαν με βάση πιθανούς μηχανισμούς είναι μόνο μερικώς αποτελεσματικά ή αναποτελεσματικά. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία εγκεκριμένη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA).

Υπάρχουν πολλοί λόγοι για την αποτυχία των κλινικών δοκιμών για την καχεξία και ο βασικός λόγος μπορεί να έγκειται στην έλλειψη εις βάθος κατανόησης του μηχανισμού και της φυσικής πορείας της καχεξίας. Πρόσφατα, ο καθηγητής Xiao Ruiping και ο ερευνητής Hu Xinli από το Κολλέγιο Τεχνολογίας του Μέλλοντος του Πανεπιστημίου του Πεκίνου δημοσίευσαν από κοινού ένα άρθρο στο Nature Metabolism, αποκαλύπτοντας τον σημαντικό ρόλο της οδού lactic-GPR81 στην εμφάνιση καχεξίας του καρκίνου, παρέχοντας μια νέα ιδέα για τη θεραπεία της καχεξίας. Συνοψίζουμε αυτό συνθέτοντας άρθρα από τα Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol και άλλα περιοδικά.

Η απώλεια βάρους συνήθως προκαλείται από μειωμένη πρόσληψη τροφής ή/και αυξημένη δαπάνη ενέργειας. Προηγούμενες μελέτες έχουν υποδείξει ότι αυτές οι φυσιολογικές αλλαγές στην καχεξία που σχετίζεται με τον όγκο προκαλούνται από ορισμένες κυτοκίνες που εκκρίνονται από το μικροπεριβάλλον του όγκου. Για παράδειγμα, παράγοντες όπως ο παράγοντας διαφοροποίησης ανάπτυξης 15 (GDF15), η λιποκαλίνη-2 και η ινσουλινοειδής πρωτεΐνη 3 (INSL3) μπορούν να αναστείλουν την πρόσληψη τροφής συνδεόμενοι με θέσεις ρύθμισης της όρεξης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας σε ανορεξία στους ασθενείς. Η IL-6, η PTHrP, η ακτιβίνη Α και άλλοι παράγοντες προκαλούν απώλεια βάρους και ατροφία των ιστών ενεργοποιώντας την καταβολική οδό και αυξάνοντας την δαπάνη ενέργειας. Προς το παρόν, η έρευνα για τον μηχανισμό της καχεξίας έχει επικεντρωθεί κυρίως σε αυτές τις εκκρινόμενες πρωτεΐνες και λίγες μελέτες έχουν ασχοληθεί με τη συσχέτιση μεταξύ των μεταβολιτών του όγκου και της καχεξίας. Ο καθηγητής Xiao Ruiping και ο ερευνητής Hu Xinli έχουν υιοθετήσει μια νέα προσέγγιση για να αποκαλύψουν τον σημαντικό μηχανισμό της καχεξίας που σχετίζεται με τον όγκο από την οπτική γωνία των μεταβολιτών του όγκου.

Αρχικά, η ομάδα του καθηγητή Xiao Ruiping εξέτασε χιλιάδες μεταβολίτες στο αίμα υγιών μαρτύρων και ποντικών με καχεξία καρκίνου του πνεύμονα και διαπίστωσε ότι το γαλακτικό οξύ ήταν ο πιο σημαντικά αυξημένος μεταβολίτης σε ποντίκια με καχεξία. Το επίπεδο γαλακτικού οξέος στον ορό αυξήθηκε με την ανάπτυξη του όγκου και έδειξε ισχυρή συσχέτιση με την αλλαγή βάρους των ποντικών που έφεραν όγκο. Δείγματα ορού που συλλέχθηκαν από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα επιβεβαιώνουν ότι το γαλακτικό οξύ παίζει επίσης βασικό ρόλο στην εξέλιξη της καχεξίας του καρκίνου στον άνθρωπο.

Για να προσδιοριστεί εάν τα υψηλά επίπεδα γαλακτικού οξέος προκαλούν καχεξία, η ερευνητική ομάδα χορήγησε γαλακτικό οξύ στο αίμα υγιών ποντικών μέσω μιας οσμωτικής αντλίας που εμφυτεύτηκε κάτω από το δέρμα, αυξάνοντας τεχνητά τα επίπεδα γαλακτικού οξέος στον ορό στο επίπεδο των ποντικών με καχεξία. Μετά από 2 εβδομάδες, τα ποντίκια ανέπτυξαν έναν τυπικό φαινότυπο καχεξίας, όπως απώλεια βάρους, ατροφία λίπους και μυϊκού ιστού. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η αναδιαμόρφωση του λίπους που προκαλείται από το γαλακτικό είναι παρόμοια με αυτή που προκαλείται από τα καρκινικά κύτταρα. Το γαλακτικό δεν είναι μόνο ένας χαρακτηριστικός μεταβολίτης της καρκινικής καχεξίας, αλλά και ένας βασικός μεσολαβητής του υπερκαταβολικού φαινοτύπου που προκαλείται από τον καρκίνο.

Στη συνέχεια, διαπίστωσαν ότι η διαγραφή του υποδοχέα γαλακτικού GPR81 ήταν αποτελεσματική στην ανακούφιση των εκδηλώσεων καχεξίας που προκαλούνται από τον όγκο και το γαλακτικό στον ορό, χωρίς να επηρεάζει τα επίπεδα γαλακτικού στον ορό. Επειδή το GPR81 εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στον λιπώδη ιστό και οι αλλαγές στον λιπώδη ιστό εμφανίζονται νωρίτερα από τον σκελετικό μυ κατά την ανάπτυξη της καχεξίας, το συγκεκριμένο αποτέλεσμα εξουδετέρωσης του GPR81 στον λιπώδη ιστό ποντικού είναι παρόμοιο με αυτό του συστηματικού εξουδετέρωσης, βελτιώνοντας την απώλεια βάρους που προκαλείται από τον όγκο και την κατανάλωση λίπους και σκελετικών μυών. Αυτό υποδηλώνει ότι το GPR81 στον λιπώδη ιστό είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη καχεξίας του καρκίνου που προκαλείται από το γαλακτικό οξύ.

Περαιτέρω μελέτες επιβεβαίωσαν ότι μετά τη σύνδεση με το GPR81, τα μόρια γαλακτικού οξέος προκαλούν λιπαρό Browning, λιπόλυση και αυξημένη συστηματική παραγωγή θερμότητας μέσω της σηματοδοτικής οδού Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, αντί της κλασικής οδού PKA.

Παρά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στην παθογένεση της καχεξίας που σχετίζεται με τον καρκίνο, αυτά τα ευρήματα δεν έχουν ακόμη μεταφραστεί σε αποτελεσματικές θεραπείες, επομένως προς το παρόν δεν υπάρχουν πρότυπα θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς, αλλά ορισμένες εταιρείες, όπως η ESMO και η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κλινικής Διατροφής και Μεταβολισμού, έχουν αναπτύξει κλινικές κατευθυντήριες γραμμές. Επί του παρόντος, οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν έντονα την προώθηση του μεταβολισμού και τη μείωση του καταβολισμού μέσω προσεγγίσεων όπως η διατροφή, η άσκηση και η φαρμακευτική αγωγή.