νέα

Η νόσος Αλτσχάιμερ, η πιο συχνή περίπτωση των ηλικιωμένων, έχει ταλαιπωρήσει τους περισσότερους ανθρώπους.

Μία από τις προκλήσεις στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ είναι ότι η χορήγηση θεραπευτικών φαρμάκων στον εγκεφαλικό ιστό περιορίζεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η μελέτη διαπίστωσε ότι ο εστιασμένος υπέρηχος χαμηλής έντασης με καθοδήγηση μαγνητικής τομογραφίας μπορεί να ανοίξει αναστρέψιμα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ ή άλλες νευρολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Πάρκινσον, των όγκων του εγκεφάλου και της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης.

Μια πρόσφατη μικρή κλινική δοκιμή απόδειξης της ιδέας στο Ινστιτούτο Νευροεπιστήμης Rockefeller στο Πανεπιστήμιο της Δυτικής Βιρτζίνια έδειξε ότι ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ που έλαβαν έγχυση aducanumab σε συνδυασμό με εστιασμένο υπερηχογράφημα άνοιξαν προσωρινά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μειώνοντας σημαντικά το φορτίο της βήτα αμυλοειδούς (Aβ) στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής. Η έρευνα θα μπορούσε να ανοίξει νέους δρόμους σε θεραπείες για εγκεφαλικές διαταραχές.

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός προστατεύει τον εγκέφαλο από επιβλαβείς ουσίες, επιτρέποντας παράλληλα τη διέλευση απαραίτητων θρεπτικών συστατικών. Ωστόσο, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός εμποδίζει επίσης την παροχή θεραπευτικών φαρμάκων στον εγκέφαλο, μια πρόκληση που είναι ιδιαίτερα έντονη κατά τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ. Καθώς ο κόσμος γερνάει, ο αριθμός των ατόμων με νόσο Αλτσχάιμερ αυξάνεται χρόνο με το χρόνο και οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες, επιβαρύνοντας σημαντικά την υγειονομική περίθαλψη. Η αδουκανουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με την αμυλοειδή βήτα (Αβ) και έχει εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ, αλλά η διείσδυσή της στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι περιορισμένη.

Ο εστιασμένος υπέρηχος παράγει μηχανικά κύματα που προκαλούν ταλαντώσεις μεταξύ συμπίεσης και αραίωσης. Όταν εγχέονται στο αίμα και εκτίθενται στο υπερηχητικό πεδίο, οι φυσαλίδες συμπιέζονται και διαστέλλονται περισσότερο από τον περιβάλλοντα ιστό και το αίμα. Αυτές οι ταλαντώσεις δημιουργούν μηχανική καταπόνηση στο τοίχωμα του αιμοφόρου αγγείου, προκαλώντας τέντωμα και άνοιγμα των στενών συνδέσεων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων (Σχήμα παρακάτω). Ως αποτέλεσμα, η ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού διακυβεύεται, επιτρέποντας στα μόρια να διαχέονται στον εγκέφαλο. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός επουλώνεται μόνος του σε περίπου έξι ώρες.

Το σχήμα δείχνει την επίδραση του κατευθυντικού υπερήχου στα τριχοειδή τοιχώματα όταν υπάρχουν φυσαλίδες μεγέθους μικρομέτρου στα αιμοφόρα αγγεία. Λόγω της υψηλής συμπιεστότητας του αερίου, οι φυσαλίδες συστέλλονται και διαστέλλονται περισσότερο από τον περιβάλλοντα ιστό, προκαλώντας μηχανική καταπόνηση στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτή η διαδικασία προκαλεί το άνοιγμα στενών συνδέσεων και μπορεί επίσης να προκαλέσει την πτώση των απολήξεων των αστροκυττάρων από το τοίχωμα του αιμοφόρου αγγείου, θέτοντας σε κίνδυνο την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και προωθώντας τη διάχυση αντισωμάτων. Επιπλέον, τα ενδοθηλιακά κύτταρα που εκτέθηκαν σε εστιασμένο υπερήχο ενίσχυσαν την ενεργό δραστηριότητα μεταφοράς κενοτοπίων και κατέστειλαν τη λειτουργία αντλίας εκροής, μειώνοντας έτσι την κάθαρση αντισωμάτων από τον εγκέφαλο. Το Σχήμα Β δείχνει το πρόγραμμα θεραπείας, το οποίο περιλαμβάνει αξονική τομογραφία (CT) και μαγνητική τομογραφία (MRI) για την ανάπτυξη του σχεδίου θεραπείας με υπερήχους, τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) 18F-φλουμπιταβάνης κατά την έναρξη, έγχυση αντισωμάτων πριν από τη θεραπεία με εστιασμένο υπερήχο και μικροκυστιδιακή έγχυση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και ακουστική παρακολούθηση των σημάτων υπερήχων μικροκυστιδιακής σκέδασης που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της θεραπείας. Οι εικόνες που ελήφθησαν μετά από θεραπεία με εστιασμένο υπερηχογράφημα περιελάμβαναν μαγνητική τομογραφία με ενισχυμένη αντίθεση T1, η οποία έδειξε ότι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός ήταν ανοιχτός στην περιοχή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με υπερήχους. Εικόνες της ίδιας περιοχής μετά από 24 έως 48 ώρες θεραπείας με εστιασμένο υπερηχογράφημα έδειξαν πλήρη επούλωση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Μια σάρωση PET με 18F-φλουμπιταβάν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε έναν από τους ασθενείς 26 εβδομάδες αργότερα έδειξε μειωμένα επίπεδα Aβ στον εγκέφαλο μετά τη θεραπεία. Το Σχήμα Γ δείχνει τη ρύθμιση εστιασμένου υπερηχογραφήματος με καθοδήγηση μαγνητικής τομογραφίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το ημισφαιρικό κράνος μορφοτροπέα περιέχει περισσότερες από 1.000 πηγές υπερήχων που συγκλίνουν σε ένα μόνο εστιακό σημείο στον εγκέφαλο χρησιμοποιώντας καθοδήγηση σε πραγματικό χρόνο από μαγνητική τομογραφία.

Το 2001, αποδείχθηκε για πρώτη φορά ότι οι εστιασμένοι υπέρηχοι προκαλούν το άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε μελέτες σε ζώα και οι επακόλουθες προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι εστιασμένοι υπέρηχοι μπορούν να ενισχύσουν την χορήγηση και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. Έκτοτε, έχει διαπιστωθεί ότι οι εστιασμένοι υπέρηχοι μπορούν να ανοίξουν με ασφάλεια τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ που δεν λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή και μπορούν επίσης να μεταφέρουν αντισώματα κατά των εγκεφαλικών μεταστάσεων του καρκίνου του μαστού.

Διαδικασία χορήγησης μικροφυσαλίδων

Οι μικροφυσαλίδες είναι ένας υπερηχητικός σκιαγραφικός παράγοντας που χρησιμοποιείται συνήθως για την παρατήρηση της ροής του αίματος και των αιμοφόρων αγγείων στη διάγνωση με υπερήχους. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υπερήχους, εγχύθηκε ενδοφλεβίως ένα μη πυρετογόνο εναιώρημα φυσαλίδων οκταφθοροπροπανίου επικαλυμμένο με φωσφολιπίδια (Σχήμα 1Β). Οι μικροφυσαλίδες είναι ιδιαίτερα πολυδιασπαρμένες, με διαμέτρους που κυμαίνονται από λιγότερο από 1 μm έως περισσότερο από 10 μm. Το οκταφθοροπροπάνιο είναι ένα σταθερό αέριο που δεν μεταβολίζεται και μπορεί να αποβληθεί μέσω των πνευμόνων. Το λιπιδικό κέλυφος που περιβάλλει και σταθεροποιεί τις φυσαλίδες αποτελείται από τρία φυσικά ανθρώπινα λιπίδια που μεταβολίζονται με παρόμοιο τρόπο με τα ενδογενή φωσφολιπίδια.

Παραγωγή εστιασμένου υπερήχου

Οι εστιασμένοι υπέρηχοι παράγονται από ένα ημισφαιρικό κράνος-μετατροπέα που περιβάλλει το κεφάλι του ασθενούς (Σχήμα 1C). Το κράνος είναι εξοπλισμένο με 1024 ανεξάρτητα ελεγχόμενες πηγές υπερήχων, οι οποίες εστιάζουν φυσικά στο κέντρο του ημισφαιρίου. Αυτές οι πηγές υπερήχων τροφοδοτούνται από ημιτονοειδείς τάσεις ραδιοσυχνοτήτων και εκπέμπουν υπερηχητικά κύματα που καθοδηγούνται από μαγνητική τομογραφία. Ο ασθενής φοράει κράνος και απαερωμένο νερό κυκλοφορεί γύρω από το κεφάλι για να διευκολύνει τη μετάδοση υπερήχων. Οι υπέρηχοι ταξιδεύουν μέσω του δέρματος και του κρανίου στον εγκέφαλο-στόχο.

Οι αλλαγές στο πάχος και την πυκνότητα του κρανίου θα επηρεάσουν τη διάδοση των υπερήχων, με αποτέλεσμα έναν ελαφρώς διαφορετικό χρόνο για να φτάσει ο υπέρηχος στη βλάβη. Αυτή η παραμόρφωση μπορεί να διορθωθεί με τη λήψη δεδομένων αξονικής τομογραφίας υψηλής ανάλυσης για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με το σχήμα, το πάχος και την πυκνότητα του κρανίου. Ένα μοντέλο προσομοίωσης σε υπολογιστή μπορεί να υπολογίσει την αντισταθμισμένη μετατόπιση φάσης κάθε σήματος οδήγησης για να αποκαταστήσει την ευκρινή εστίαση. Ελέγχοντας τη φάση του σήματος RF, ο υπέρηχος μπορεί να εστιαστεί ηλεκτρονικά και να τοποθετηθεί ώστε να καλύψει μεγάλες ποσότητες ιστού χωρίς να μετακινηθεί η διάταξη πηγής υπερήχων. Η θέση του ιστού-στόχου προσδιορίζεται με μαγνητική τομογραφία του κεφαλιού ενώ φοράτε κράνος. Ο όγκος-στόχος γεμίζει με ένα τρισδιάστατο πλέγμα υπερηχητικών σημείων αγκύρωσης, τα οποία εκπέμπουν υπερηχητικά κύματα σε κάθε σημείο αγκύρωσης για 5-10 ms, επαναλαμβανόμενα κάθε 3 δευτερόλεπτα. Η υπερηχητική ισχύς αυξάνεται σταδιακά μέχρι να ανιχνευθεί το επιθυμητό σήμα σκέδασης φυσαλίδων και στη συνέχεια διατηρείται για 120 δευτερόλεπτα. Αυτή η διαδικασία επαναλαμβάνεται σε άλλα πλέγματα μέχρι να καλυφθεί πλήρως ο όγκος-στόχος.

Το άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού απαιτεί το πλάτος των ηχητικών κυμάτων να υπερβεί ένα ορισμένο όριο, πέρα ​​από το οποίο η διαπερατότητα του φραγμού αυξάνεται με την αύξηση του πλάτους της πίεσης μέχρι να προκληθεί βλάβη στους ιστούς, η οποία εκδηλώνεται ως εξώσμωση ερυθροκυττάρων, αιμορραγία, απόπτωση και νέκρωση, τα οποία συχνά σχετίζονται με την κατάρρευση των φυσαλίδων (που ονομάζεται αδρανειακή σπηλαίωση). Το όριο εξαρτάται από το μέγεθος των μικροφυσαλίδων και το υλικό του κελύφους. Ανιχνεύοντας και ερμηνεύοντας τα υπερηχητικά σήματα που σκεδάζονται από τις μικροφυσαλίδες, η έκθεση μπορεί να διατηρηθεί εντός ασφαλούς εύρους.

Μετά την υπερηχογραφική θεραπεία, χρησιμοποιήθηκε μαγνητική τομογραφία Τ1 με σκιαγραφικό για να προσδιοριστεί εάν ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός ήταν ανοιχτός στη στοχευμένη θέση και χρησιμοποιήθηκαν εικόνες Τ2 για να επιβεβαιωθεί εάν υπήρξε εξαγγείωση ή αιμορραγία. Αυτές οι παρατηρήσεις παρέχουν καθοδήγηση για την προσαρμογή άλλων θεραπειών, εάν είναι απαραίτητο.

Αξιολόγηση και προοπτική θεραπευτικού αποτελέσματος

Οι ερευνητές ποσοτικοποίησαν την επίδραση της θεραπείας στο φορτίο Aβ στον εγκέφαλο συγκρίνοντας την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων 18F-φλουμπιταβάν πριν και μετά τη θεραπεία, για να αξιολογήσουν τη διαφορά στον όγκο Aβ μεταξύ της περιοχής που υποβλήθηκε σε θεραπεία και της παρόμοιας περιοχής A στην αντίθετη πλευρά. Προηγούμενη έρευνα από την ίδια ομάδα έχει δείξει ότι η απλή εστίαση των υπερήχων μπορεί να μειώσει ελαφρώς τα επίπεδα Aβ. Η μείωση που παρατηρήθηκε σε αυτή τη δοκιμή ήταν ακόμη μεγαλύτερη από ό,τι σε προηγούμενες μελέτες.

Στο μέλλον, η επέκταση της θεραπείας και στις δύο ημισφαίριες του εγκεφάλου θα είναι κρίσιμη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Επιπλέον, απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προσδιορισμό της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας, και πρέπει να αναπτυχθούν οικονομικά αποδοτικές θεραπευτικές συσκευές που δεν βασίζονται σε διαδικτυακή καθοδήγηση μαγνητικής τομογραφίας για ευρύτερη διαθεσιμότητα. Ωστόσο, τα ευρήματα έχουν πυροδοτήσει αισιοδοξία ότι η θεραπεία και τα φάρμακα που καθαρίζουν το Aβ θα μπορούσαν τελικά να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ.