νέα

Η δουλειά της παρασκευής ενός εμβολίου συχνά περιγράφεται ως αχαριστία. Σύμφωνα με τα λόγια του Μπιλ Φότζ, ενός από τους σπουδαιότερους γιατρούς δημόσιας υγείας στον κόσμο, «Κανείς δεν θα σας ευγνωμονεί που τον σώσατε από μια ασθένεια που δεν γνώριζε ποτέ ότι είχε».

Ωστόσο, οι γιατροί δημόσιας υγείας υποστηρίζουν ότι η απόδοση της επένδυσης είναι εξαιρετικά υψηλή επειδή τα εμβόλια αποτρέπουν τον θάνατο και την αναπηρία, ειδικά για τα παιδιά. Γιατί λοιπόν δεν παρασκευάζουμε εμβόλια για περισσότερες ασθένειες που μπορούν να προληφθούν με εμβόλια; Ο λόγος είναι ότι τα εμβόλια πρέπει να είναι αποτελεσματικά και ασφαλή, ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε υγιείς ανθρώπους, γεγονός που καθιστά τη διαδικασία ανάπτυξης εμβολίων μακρά και δύσκολη.

Πριν από το 2020, ο μέσος χρόνος από την αρχική σύλληψη έως την αδειοδότηση των εμβολίων ήταν 10 έως 15 χρόνια, με τον συντομότερο χρόνο να είναι τέσσερα χρόνια (εμβόλιο παρωτίτιδας). Η ανάπτυξη ενός εμβολίου COVID-19 σε 11 μήνες είναι επομένως ένα εξαιρετικό επίτευγμα, που κατέστη δυνατό χάρη σε χρόνια βασικής έρευνας σε νέες πλατφόρμες εμβολίων, με πιο αξιοσημείωτο το mRNA. Μεταξύ αυτών, οι συνεισφορές των Drew Weissman και Dr. Katalin Kariko, αποδεκτών του Βραβείου Κλινικής Ιατρικής Έρευνας Lasker 2021, είναι ιδιαίτερα σημαντικές.

Η αρχή πίσω από τα εμβόλια νουκλεϊκού οξέος βασίζεται στον κεντρικό νόμο των Watson και Crick, ότι το DNA μεταγράφεται σε mRNA και το mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνες. Πριν από σχεδόν 30 χρόνια, αποδείχθηκε ότι η εισαγωγή DNA ή mRNA σε ένα κύτταρο ή σε οποιονδήποτε ζωντανό οργανισμό θα εξέφραζε πρωτεΐνες που καθορίζονται από αλληλουχίες νουκλεϊκών οξέων. Λίγο αργότερα, η ιδέα του εμβολίου νουκλεϊκού οξέος επικυρώθηκε αφού αποδείχθηκε ότι οι πρωτεΐνες που εκφράζονται από εξωγενές DNA προκαλούν προστατευτική ανοσολογική απόκριση. Ωστόσο, οι εφαρμογές των εμβολίων DNA στον πραγματικό κόσμο ήταν περιορισμένες, αρχικά λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια που σχετίζονται με την ενσωμάτωση του DNA στο ανθρώπινο γονιδίωμα και αργότερα λόγω της δυσκολίας κλιμάκωσης της αποτελεσματικής χορήγησης του DNA στον πυρήνα.

Αντίθετα, το mRNA, αν και ευαίσθητο στην υδρόλυση, φαίνεται να είναι πιο εύκολο να χειριστεί επειδή το mRNA λειτουργεί μέσα στο κυτταρόπλασμα και επομένως δεν χρειάζεται να μεταφέρει νουκλεϊκά οξέα στον πυρήνα. Δεκαετίες βασικής έρευνας από τους Weissman και Kariko, αρχικά στο δικό τους εργαστήριο και αργότερα μετά την αδειοδότηση σε δύο εταιρείες βιοτεχνολογίας (Moderna και BioNTech), οδήγησαν στην υλοποίηση ενός εμβολίου mRNA. Ποιο ήταν το κλειδί της επιτυχίας τους;

Ξεπέρασαν αρκετά εμπόδια. Το mRNA αναγνωρίζεται από τους έμφυτους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων του ανοσοποιητικού συστήματος (ΣΧ. 1), συμπεριλαμβανομένων μελών της οικογένειας υποδοχέων τύπου Toll (TLR3 και TLR7/8, οι οποίοι ανιχνεύουν το δίκλωνο και το μονόκλωνο RNA, αντίστοιχα) και το ρετινοϊκό οξύ επάγει την οδό της πρωτεΐνης γονιδίου Ι (RIG-1), η οποία με τη σειρά της προκαλεί φλεγμονή και κυτταρικό θάνατο (το RIG-1 είναι ένας κυτταροπλασματικός υποδοχέας αναγνώρισης προτύπων, αναγνωρίζει το βραχύ δίκλωνο RNA και ενεργοποιεί την ιντερφερόνη τύπου Ι, ενεργοποιώντας έτσι το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα). Έτσι, η έγχυση mRNA σε ζώα μπορεί να προκαλέσει σοκ, υποδηλώνοντας ότι η ποσότητα mRNA που μπορεί να χρησιμοποιηθεί στους ανθρώπους μπορεί να είναι περιορισμένη προκειμένου να αποφευχθούν μη αποδεκτές παρενέργειες.

Για να διερευνήσουν τρόπους μείωσης της φλεγμονής, οι Weissman και Kariko ξεκίνησαν να κατανοούν τον τρόπο με τον οποίο οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων διακρίνουν μεταξύ του RNA που προέρχεται από παθογόνα και του δικού τους RNA. Παρατήρησαν ότι πολλά ενδοκυτταρικά RNA, όπως τα πλούσια ριβοσωμικά RNA, είχαν τροποποιηθεί σε μεγάλο βαθμό και υπέθεσαν ότι αυτές οι τροποποιήσεις επέτρεπαν στα δικά τους RNA να διαφύγουν της ανοσολογικής αναγνώρισης.

Μια σημαντική ανακάλυψη ήρθε όταν οι Weissman και Kariko απέδειξαν ότι η τροποποίηση του mRNA με ψευδουριδίνη αντί για ουριδίνη μείωσε την ανοσολογική ενεργοποίηση διατηρώντας παράλληλα την ικανότητα κωδικοποίησης πρωτεϊνών. Αυτή η τροποποίηση αυξάνει την παραγωγή πρωτεϊνών, έως και 1.000 φορές μεγαλύτερη από το μη τροποποιημένο mRNA, επειδή το τροποποιημένο mRNA διαφεύγει της αναγνώρισης από την πρωτεϊνική κινάση R (έναν αισθητήρα που αναγνωρίζει το RNA και στη συνέχεια φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί τον παράγοντα έναρξης μετάφρασης eIF-2α, διακόπτοντας έτσι τη μετάφραση πρωτεϊνών). Το τροποποιημένο με ψευδουριδίνη mRNA αποτελεί τη ραχοκοκαλιά των αδειοδοτημένων εμβολίων mRNA που αναπτύχθηκαν από την Moderna και την Pfizer-Biontech.

Η τελική σημαντική ανακάλυψη ήταν να προσδιοριστεί ο καλύτερος τρόπος συσκευασίας του mRNA χωρίς υδρόλυση και ο καλύτερος τρόπος χορήγησης του στο κυτταρόπλασμα. Πολλαπλές συνθέσεις mRNA έχουν δοκιμαστεί σε μια ποικιλία εμβολίων κατά άλλων ιών. Το 2017, κλινικά στοιχεία από τέτοιες δοκιμές κατέδειξαν ότι η ενθυλάκωση και η χορήγηση εμβολίων mRNA με λιπιδικά νανοσωματίδια ενίσχυσε την ανοσογονικότητα διατηρώντας παράλληλα ένα διαχειρίσιμο προφίλ ασφάλειας.

Υποστηρικτικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι τα νανοσωματίδια λιπιδίων στοχεύουν τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα στους λεμφαδένες που αποστραγγίζουν και βοηθούν στην απόκριση προκαλώντας την ενεργοποίηση συγκεκριμένων τύπων βοηθητικών Τ κυττάρων CD4 των θυλακίων. Αυτά τα Τ κύτταρα μπορούν να αυξήσουν την παραγωγή αντισωμάτων, τον αριθμό των μακρόβιων πλασματοκυττάρων και τον βαθμό απόκρισης των ώριμων Β κυττάρων. Και τα δύο εμβόλια mRNA κατά της COVID-19 που έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας χρησιμοποιούν σκευάσματα νανοσωματιδίων λιπιδίων.

Ευτυχώς, αυτές οι πρόοδοι στη βασική έρευνα σημειώθηκαν πριν από την πανδημία, επιτρέποντας στις φαρμακευτικές εταιρείες να αξιοποιήσουν την επιτυχία τους. Τα εμβόλια mRNA είναι ασφαλή, αποτελεσματικά και παράγονται μαζικά. Έχουν χορηγηθεί περισσότερες από 1 δισεκατομμύριο δόσεις εμβολίου mRNA και η κλιμάκωση της παραγωγής σε 2-4 δισεκατομμύρια δόσεις το 2021 και το 2022 θα είναι κρίσιμη για την παγκόσμια καταπολέμηση της COVID-19. Δυστυχώς, υπάρχουν σημαντικές ανισότητες στην πρόσβαση σε αυτά τα εργαλεία που σώζουν ζωές, με τα εμβόλια mRNA να χορηγούνται επί του παρόντος κυρίως σε χώρες υψηλού εισοδήματος. Και μέχρι η παραγωγή εμβολίων να φτάσει στο μέγιστο, η ανισότητα θα συνεχιστεί.

Γενικότερα, το mRNA υπόσχεται μια νέα αρχή στον τομέα της εμβολιολογίας, δίνοντάς μας την ευκαιρία να αποτρέψουμε άλλες μολυσματικές ασθένειες, όπως η βελτίωση των εμβολίων κατά της γρίπης και η ανάπτυξη εμβολίων για ασθένειες όπως η ελονοσία, ο HIV και η φυματίωση, που σκοτώνουν μεγάλο αριθμό ασθενών και είναι σχετικά αναποτελεσματικές με τις συμβατικές μεθόδους. Ασθένειες όπως ο καρκίνος, οι οποίες προηγουμένως θεωρούνταν δύσκολες στην αντιμετώπιση λόγω της χαμηλής πιθανότητας ανάπτυξης εμβολίων και της ανάγκης για εξατομικευμένα εμβόλια, μπορούν πλέον να ληφθούν υπόψη για την ανάπτυξη εμβολίων. Το mRNA δεν αφορά μόνο τα εμβόλια. Τα δισεκατομμύρια δόσεις mRNA που έχουμε εγχύσει σε ασθενείς μέχρι σήμερα έχουν αποδείξει την ασφάλειά τους, ανοίγοντας το δρόμο για άλλες θεραπείες RNA, όπως η αντικατάσταση πρωτεϊνών, η παρεμβολή RNA και η επεξεργασία γονιδίων CRISPR-Cas (κανονικές συστάδες ενδιάμεσων μικρών παλινδρομικών επαναλήψεων και συναφών ενδονουκρενασών Cas). Η επανάσταση του RNA μόλις είχε ξεκινήσει.

Τα επιστημονικά επιτεύγματα των Weissman και Kariko έχουν σώσει εκατομμύρια ζωές και η επαγγελματική πορεία της Kariko είναι συγκινητική, όχι επειδή είναι μοναδική, αλλά επειδή είναι παγκόσμια. Κοινή πολίτης από μια χώρα της Ανατολικής Ευρώπης, μετανάστευσε στις Ηνωμένες Πολιτείες για να ακολουθήσει τα επιστημονικά της όνειρα, μόνο και μόνο για να αντιμετωπίσει το αμερικανικό σύστημα μονιμότητας, χρόνια επισφαλούς χρηματοδότησης της έρευνας και έναν υποβιβασμό. Συμφώνησε ακόμη και να δεχτεί μείωση μισθού για να διατηρήσει το εργαστήριο σε λειτουργία και να συνεχίσει την έρευνά της. Η επιστημονική πορεία της Kariko ήταν δύσκολη, μια πορεία με την οποία είναι εξοικειωμένες πολλές γυναίκες, μετανάστες και μειονότητες που εργάζονται στον ακαδημαϊκό χώρο. Αν έχετε ποτέ την τύχη να γνωρίσετε τη Δρ. Kariko, ενσαρκώνει την έννοια της ταπεινότητας. Μπορεί οι δυσκολίες του παρελθόντος της να την κρατούν προσγειωμένη.

Η σκληρή δουλειά και τα σπουδαία επιτεύγματα των Weissman και Kariko αντιπροσωπεύουν κάθε πτυχή της επιστημονικής διαδικασίας. Χωρίς βήματα, χωρίς χιλιόμετρα. Το έργο τους είναι μακρύ και δύσκολο, απαιτώντας επιμονή, σοφία και όραμα. Ενώ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι πολλοί άνθρωποι σε όλο τον κόσμο εξακολουθούν να μην έχουν πρόσβαση σε εμβόλια, όσοι από εμάς είμαστε αρκετά τυχεροί ώστε να εμβολιαστούμε κατά της COVID-19 είμαστε ευγνώμονες για τα προστατευτικά οφέλη των εμβολίων. Συγχαρητήρια σε δύο βασικούς επιστήμονες των οποίων η εξαιρετική δουλειά έχει κάνει τα εμβόλια mRNA πραγματικότητα. Συμμετέχω μαζί με πολλούς άλλους στην έκφραση της ατελείωτης ευγνωμοσύνης μου προς αυτούς.