νέα

Σήμερα, ένα κινεζικό αυτοαναπτυγμένο ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο μικρών μορίων, το Zenotevir, βρίσκεται στο διοικητικό συμβούλιο. NEJM> . Αυτή η μελέτη, που δημοσιεύθηκε μετά το τέλος της πανδημίας COVID-19 και η επιδημία έχει εισέλθει στο νέο στάδιο της κανονικότητας, αποκαλύπτει την επίπονη διαδικασία κλινικής έρευνας του φαρμάκου που ξεκίνησε κατά τη διάρκεια της πανδημίας και παρέχει μια καλή εμπειρία για την επείγουσα έγκριση της επακόλουθης έξαρσης νέων μολυσματικών ασθενειών.

Το φάσμα των ασθενειών που προκαλούνται από ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού είναι ευρύ, συμπεριλαμβανομένης της ασυμπτωματικής λοίμωξης, της συμπτωματικής λοίμωξης (ήπιες έως μέτριες περιπτώσεις χωρίς νοσηλεία), της σοβαρής (που απαιτεί νοσηλεία) και του θανάτου. Θα ήταν ωραίο αν αυτές οι διαστάσεις της κλινικής παρατήρησης μπορούσαν να συμπεριληφθούν σε μια κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση του οφέλους ενός αντιιικού φαρμάκου, αλλά για ένα στέλεχος που γίνεται λιγότερο λοιμογόνο κατά τη διάρκεια μιας πανδημίας, είναι κρίσιμο να επιλεγεί η κύρια κλινική εστίαση και να αξιολογηθεί αντικειμενικά η αποτελεσματικότητα ενός αντιιικού φαρμάκου.

Οι ερευνητικοί σκοποί των αντιιικών φαρμάκων μπορούν να χωριστούν χονδρικά στη μείωση της θνησιμότητας, στην προώθηση της βελτίωσης της σοβαρής νόσου, στη μείωση της σοβαρής νόσου, στη μείωση της διάρκειας των συμπτωμάτων και στην πρόληψη της λοίμωξης. Σε διαφορετικά στάδια της επιδημίας, τα επιλεγμένα κλινικά τελικά σημεία συχνά ποικίλλουν σημαντικά. Προς το παρόν, κανένα αντιιικό φάρμακο για την Covid-19 δεν έχει αποδειχθεί θετικό στη μείωση της θνησιμότητας και στην προώθηση της σοβαρής ύφεσης.

Για τα αντιιικά φάρμακα για τη λοίμωξη COVID-19, διεξήχθησαν κλινικές δοκιμές EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) και EPIC-PEP (NCT05047601) με Nematavir, αντίστοιχα. Οι τρεις στόχοι ήταν η μείωση της σοβαρής νόσου, η συντόμευση της διάρκειας των συμπτωμάτων και η πρόληψη της λοίμωξης. Η Nematavir/ritonavir αποδείχθηκε ότι μειώνει τη σοβαρή νόσο μόνο με EPIC-HR και δεν ελήφθησαν θετικά αποτελέσματα για τα δύο τελευταία τελικά σημεία.

Με τη μετατροπή του επιδημικού στελέχους COVID-19 σε όμικρον και τη σημαντική αύξηση του ποσοστού εμβολιασμού, η συχνότητα εμφάνισης μεταφοράς βάρους σε ομάδες υψηλού κινδύνου έχει μειωθεί σημαντικά και είναι δύσκολο να επιτευχθούν θετικά αποτελέσματα υιοθετώντας τον σχεδιασμό της δοκιμής παρόμοιο με το EPIC-HR με μεταφορά βάρους ως τελικό σημείο. Για παράδειγμα, το NEJM δημοσίευσε μια συγκριτική μελέτη του VV116 έναντι του Nematavir/Ritonavir [2] που δείχνει ότι το πρώτο δεν είναι χειρότερο από το δεύτερο όσον αφορά τον χρόνο έως τη διατηρήσιμη κλινική ανάρρωση σε ενήλικες με ήπια έως μέτρια Covid-19 που διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης. Ωστόσο, η πρώτη κλινική δοκιμή του VV116 χρησιμοποίησε την αντιστροφή βάρους ως τελικό σημείο της μελέτης και με την ταχεία εξέλιξη της επιδημίας, ήταν δύσκολο να παρατηρηθεί ο αναμενόμενος αριθμός συμβάντων. Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι ο τρόπος αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας ενός νέου φαρμάκου και ποιο πρωτεύον τελικό σημείο θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως κριτήριο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας έχουν γίνει σημαντικά προβλήματα κλινικής έρευνας στην περίπτωση της ταχείας εξέλιξης της νόσου, ιδίως της ταχείας μείωσης του ρυθμού μετατροπής βάρους.

Η δοκιμή Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, η οποία έλαβε υπόψη 14 συμπτώματα COVID-19 και χρησιμοποίησε τον χρόνο υποχώρησης των συμπτωμάτων ως τελικό σημείο, απέδωσε επίσης αρνητικά αποτελέσματα. Μπορούμε να κάνουμε τρεις υποθέσεις: 1. Τα κριτήρια αποτελεσματικότητας είναι αξιόπιστα, πράγμα που σημαίνει ότι η nematavir είναι αναποτελεσματική στη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων της COVID-19· 2. Τα φάρμακα είναι αποτελεσματικά, αλλά τα πρότυπα αποτελεσματικότητας είναι αναξιόπιστα· 3. Το πρότυπο αποτελεσματικότητας δεν είναι αξιόπιστο και το φάρμακο είναι επίσης αναποτελεσματικό σε αυτήν την ένδειξη.

Καθώς τα ανεξάρτητα καινοτόμα αντιιικά φάρμακα της Κίνας για την Covid-19 μετακινούνται από το εργαστήριο στο στάδιο των κλινικών δοκιμών, αντιμετωπίζουμε ένα σημαντικό πρόβλημα - την έλλειψη κριτηρίων αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας. Είναι γνωστό ότι κάθε βασική πτυχή του σχεδιασμού των κλινικών δοκιμών είναι σωστή και είναι δυνατόν να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου. Ο τρόπος με τον οποίο σκεφτόμαστε αυτά τα αρνητικά αποτελέσματα καθορίζει εάν τα ανεξάρτητα καινοτόμα φάρμακα της Κίνας μπορούν να είναι επιτυχημένα.

Εάν ο χρόνος εξαφάνισης των συμπτωμάτων της Covid-19 δεν αποτελεί κατάλληλο τελικό σημείο για την αξιολόγηση φαρμάκων κατά του SARS-CoV-2, αυτό σημαίνει ότι τα ανεξάρτητα καινοτόμα φάρμακα της Κίνας μπορούν μόνο να συνεχίσουν να αξιολογούν και να μειώνουν το βάρος για να αποδείξουν την αποτελεσματικότητά τους, και αυτός ο δρόμος έρευνας και ανάπτυξης θα ολοκληρωθεί αφού η πανδημία ολοκληρώσει γρήγορα την παγκόσμια μόλυνση και σταδιακά εδραιωθεί η ανοσία της αγέλης. Το παράθυρο για την επίτευξη των στόχων της κλινικής έρευνας με ελαφρύ βάρος ως κύριο τελικό σημείο κλείνει.

Στις 18 Ιανουαρίου 2023, δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine (NEJM) [3] η κλινική δοκιμή φάσης 2-3 για τη θεραπεία της ήπιας-μέτριας λοίμωξης από νέο κορονοϊό με Cenotevir, η οποία διεξήχθη από τους Cao Bin et al. Η έρευνά τους δείχνει σοφία σχετικά με τον τρόπο αντιμετώπισης της έλλειψης κριτηρίων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αντιιικών φαρμάκων για την COVID-19 σε κλινικές δοκιμές.

Αυτή η κλινική δοκιμή, η οποία καταχωρήθηκε στο clinicaltrials.gov στις 8 Αυγούστου 2021 (NCT05506176), είναι η πρώτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή φάσης 3 ενός κινεζικού γηγενούς καινοτόμου φαρμάκου κατά της COVID-19. Σε αυτήν τη διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2-3, ασθενείς με ήπια έως μέτρια COVID-19 εντός 3 ημερών από την έναρξη τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε από του στόματος σενοτοβίρη/ριτοναβίρη (750 mg/100 mg) δύο φορές την ημέρα είτε σε εικονικό φάρμακο για 5 ημέρες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της παρατεταμένης υποχώρησης των 11 βασικών συμπτωμάτων, δηλαδή η ανάκαμψη των συμπτωμάτων διήρκεσε 2 ημέρες χωρίς υποτροπή.

Από αυτό το άρθρο, μπορούμε να βρούμε ένα νέο καταληκτικό σημείο για τα «11 βασικά συμπτώματα» της ήπιας ήπιας νόσου. Οι ερευνητές δεν χρησιμοποίησαν τα 14 συμπτώματα COVID-19 της κλινικής δοκιμής EPIC-SR, ούτε χρησιμοποίησαν τη μεταφορά βάρους ως το κύριο καταληκτικό σημείο.

Συνολικά συμμετείχαν 1208 ασθενείς, εκ των οποίων 603 εντάχθηκαν στην ομάδα θεραπείας με σενοτεβίρη και 605 στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι μεταξύ των ασθενών MIT-1 που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εντός 72 ωρών από την έναρξη, η διάρκεια υποχώρησης των συμπτωμάτων COVID-19 στην ομάδα της σενοτεβίρης ήταν σημαντικά μικρότερη από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (180,1 ώρες [95% ΔΕ, 162,1-201,6] έναντι 216,0 ωρών [95% ΔΕ, 203,4-228,1]· Διάμεση διαφορά, -35,8 ώρες [95% ΔΕ, -60,1 έως -12,4]· P=0,006). Την 5η ημέρα εγγραφής, η μείωση του ιικού φορτίου από την αρχική τιμή ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της σενοτεβίρης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μέση διαφορά [±SE], −1,51±0,14 log10 αντίγραφα /ml· 95% CI, −1,79 έως −1,24). Επιπλέον, τα αποτελέσματα της μελέτης σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και η ανάλυση πληθυσμού υποομάδων υπέδειξαν ότι η ζενοτεβίρη θα μπορούσε να μειώσει τη διάρκεια των συμπτωμάτων σε ασθενείς με COVID-19. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν πλήρως ότι η σενοτεβίρη έχει σημαντικό όφελος σε αυτήν την ένδειξη.

Αυτό που είναι πολύτιμο σε αυτή τη μελέτη είναι ότι υιοθετεί ένα νέο κριτήριο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Από το συνημμένο έγγραφο μπορούμε να δούμε ότι οι συγγραφείς αφιέρωσαν σημαντικό χρόνο για να καταδείξουν την αξιοπιστία αυτού του τελικού σημείου αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της συνέπειας των επαναλαμβανόμενων μετρήσεων 11 βασικών συμπτωμάτων και της συσχέτισής του με 14 συμπτώματα. Οι ευάλωτοι πληθυσμοί, ιδίως όσοι έχουν υποκείμενες παθήσεις και όσοι είναι παχύσαρκοι, επωφελούνται περισσότερο από τη μελέτη. Αυτό επιβεβαιώνει την αξιοπιστία της μελέτης από πολλές οπτικές γωνίες και δείχνει επίσης ότι το Cenotevir έχει μετατοπιστεί από την ερευνητική αξία στην κλινική αξία. Η δημοσίευση των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης μας επιτρέπει να δούμε την επιτυχία των Κινέζων ερευνητών να λύσουν δημιουργικά διεθνώς αναγνωρισμένα προβλήματα. Με την ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων στη χώρα μας, αναπόφευκτα θα αντιμετωπίσουμε περισσότερα παρόμοια προβλήματα σχεδιασμού κλινικών δοκιμών που θα πρέπει να ξεπεραστούν στο μέλλον.