νέα

Η ανοσοθεραπεία έχει φέρει επαναστατικές αλλαγές στη θεραπεία των κακοήθων όγκων, αλλά εξακολουθούν να υπάρχουν ορισμένοι ασθενείς που δεν μπορούν να ωφεληθούν. Επομένως, απαιτούνται επειγόντως κατάλληλοι βιοδείκτες σε κλινικές εφαρμογές για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και να αποφευχθεί η περιττή τοξικότητα.

Βιοδείκτες εγκεκριμένοι από τον FDA

Έκφραση PD-L1. Η αξιολόγηση των επιπέδων έκφρασης PD-L1 με ανοσοϊστοχημεία (IHC) αποδίδει τη βαθμολογία αναλογίας όγκου (TPS), η οποία είναι το ποσοστό των μερικώς ή πλήρως χρωματισμένων με μεμβράνη καρκινικών κυττάρων οποιασδήποτε έντασης στα επιζώντα καρκινικά κύτταρα. Σε κλινικές δοκιμές, αυτή η δοκιμή χρησιμεύει ως βοηθητική διαγνωστική δοκιμή για τη θεραπεία του προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) με pembrolizumab. Εάν το TPS του δείγματος είναι ≥ 1%, λαμβάνεται υπόψη η έκφραση PD-L1. TPS ≥ 50% υποδηλώνει υψηλή έκφραση PD-L1. Στην αρχική δοκιμή Φάσης 1 (KEYNOTE-001), το ποσοστό ανταπόκρισης των ασθενών στην υποομάδα PD-L1 TPS>50% που χρησιμοποίησαν pembrolizumab ήταν 45,2%, ενώ ανεξάρτητα από το TPS, το ποσοστό ανταπόκρισης όλων των ασθενών που έλαβαν αυτή τη θεραπεία με αναστολέα ανοσολογικού σημείου ελέγχου (ICI) ήταν 19,4%. Η επακόλουθη δοκιμή φάσης 2/3 (KEYNOTE-024) τυχαιοποίησε ασθενείς με PD-L1 TPS>50% για να λάβουν pembrolizumab και τυπική χημειοθεραπεία, και τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με pembrolizumab.

Ωστόσο, η εφαρμογή του PD-L1 στην πρόβλεψη των αποκρίσεων ICI περιορίζεται από διάφορους παράγοντες. Πρώτον, το βέλτιστο όριο για διαφορετικούς τύπους καρκίνου ποικίλλει. Για παράδειγμα, η παμπολιζουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν η έκφραση PD-L1 στον όγκο ασθενών με καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του οισοφάγου, καρκίνο της ουροδόχου κύστης και καρκίνο του πνεύμονα είναι 1%, 10% και 50% αντίστοιχα. Δεύτερον, η αξιολόγηση του κυτταρικού πληθυσμού της έκφρασης PD-L1 ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο καρκίνου. Για παράδειγμα, η θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού πλακώδους καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου μπορεί να επιλέξει να χρησιμοποιήσει μια άλλη μέθοδο δοκιμής εγκεκριμένη από τον FDA, το Comprehensive Positive Score (CPS). Τρίτον, δεν υπάρχει σχεδόν καμία συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης PD-L1 σε διάφορους καρκίνους και της απόκρισης ICI, υποδεικνύοντας ότι το υπόβαθρο του όγκου μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας στην πρόβλεψη βιοδεικτών ICI. Για παράδειγμα, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της δοκιμής CheckMate-067, η αρνητική προγνωστική αξία της έκφρασης PD-L1 στο μελάνωμα είναι μόνο 45%. Τέλος, πολλαπλές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η έκφραση του PD-L1 είναι ασυνεπής σε διαφορετικές καρκινικές αλλοιώσεις σε έναν μόνο ασθενή, ακόμη και εντός του ίδιου όγκου. Συνοψίζοντας, αν και οι αρχικές κλινικές δοκιμές του NSCLC οδήγησαν στην έρευνα σχετικά με την έκφραση του PD-L1 ως πιθανό προγνωστικό βιοδείκτη, η κλινική της χρησιμότητα σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου παραμένει ασαφής.

Φορτίο μεταλλάξεων όγκου. Το Φορτίο Μεταλλάξεων Όγκου (TMB) έχει χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτικός δείκτης ανοσογονικότητας όγκου. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής KEYNOTE-158, μεταξύ των 10 τύπων προχωρημένων συμπαγών όγκων που έλαβαν θεραπεία με pembrolizumab, οι ασθενείς με τουλάχιστον 10 μεταλλάξεις ανά μεγαβάση (υψηλή TMB) είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από εκείνους με χαμηλή TMB. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αυτή τη μελέτη, η TMB ήταν προγνωστικός παράγοντας της PFS, αλλά δεν μπόρεσε να προβλέψει την συνολική επιβίωση (OS).

Η ανοσολογική απόκριση καθορίζεται κυρίως από την αναγνώριση νέων αντιγόνων από τα Τ κύτταρα. Η ανοσογονικότητα που σχετίζεται με την υψηλότερη TMB εξαρτάται επίσης από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του νεοαντιγόνου του όγκου που παρουσιάζεται από τον όγκο· Το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τα νεοαντιγόνα του όγκου· Την ικανότητα του ξενιστή να ξεκινά αντιγονοειδικές αποκρίσεις. Για παράδειγμα, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι όγκοι με την υψηλότερη διήθηση ορισμένων ανοσοκυττάρων μπορεί στην πραγματικότητα να έχουν ανασταλτική ρυθμιστική ενίσχυση κλώνων Τ κυττάρων (Treg). Επιπλέον, το εύρος της TMB μπορεί να διαφέρει από το δυναμικό των νεοαντιγόνων TMB, καθώς η ακριβής θέση της μετάλλαξης παίζει επίσης σημαντικό ρόλο· Οι μεταλλάξεις που μεσολαβούν σε διαφορετικές οδούς παρουσίασης αντιγόνου μπορούν να επηρεάσουν την παρουσίαση (ή τη μη παρουσίαση) νέων αντιγόνων στο ανοσοποιητικό σύστημα, υποδεικνύοντας ότι τα εγγενή και ανοσολογικά χαρακτηριστικά του όγκου πρέπει να είναι συνεπή προκειμένου να παραχθούν βέλτιστες αποκρίσεις ICI.

Προς το παρόν, η TMB μετράται μέσω αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS), η οποία μπορεί να διαφέρει μεταξύ διαφορετικών ιδρυμάτων (εσωτερικά) ή εμπορικών πλατφορμών που χρησιμοποιούνται. Η NGS περιλαμβάνει αλληλούχιση ολόκληρου του εξονίου (WES), αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος και στοχευμένη αλληλούχιση, η οποία μπορεί να ληφθεί από ιστό όγκου και κυκλοφορούν DNA όγκου (ctDNA). Αξίζει να σημειωθεί ότι διαφορετικοί τύποι όγκων έχουν ένα ευρύ φάσμα TMB, με ανοσογόνους όγκους όπως το μελάνωμα, το NSCLC και το πλακώδες καρκίνωμα να έχουν τα υψηλότερα επίπεδα TMB. Ομοίως, οι μέθοδοι ανίχνευσης που έχουν σχεδιαστεί για διαφορετικούς τύπους όγκων έχουν διαφορετικούς ορισμούς των τιμών κατωφλίου TMB. Στη μελέτη του NSCLC, του μελανώματος, του ουροθηλιακού καρκινώματος και του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, αυτές οι μέθοδοι ανίχνευσης χρησιμοποιούν διαφορετικές αναλυτικές μεθόδους (όπως ανίχνευση WES ή PCR για συγκεκριμένους αριθμούς σχετικών γονιδίων) και κατωφλίου (υψηλή TMB ή χαμηλή TMB).

Οι μικροδορυφόροι είναι εξαιρετικά ασταθείς. Η εξαιρετικά ασταθής μικροδορυφόρος (MSI-H), ως βιοδείκτης πανκαρκινικής δράσης για την απόκριση ICI, έχει εξαιρετική απόδοση στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της ICI σε διάφορους καρκίνους. Η MSI-H είναι αποτέλεσμα ελαττωμάτων επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας (dMMR), που οδηγούν σε υψηλό ποσοστό μεταλλάξεων, ειδικά σε περιοχές μικροδορυφόρων, με αποτέλεσμα την παραγωγή μεγάλου αριθμού νέων αντιγόνων και τελικά την ενεργοποίηση μιας κλωνικής ανοσολογικής απόκρισης. Λόγω του υψηλού φορτίου μεταλλάξεων που προκαλείται από το dMMR, οι όγκοι MSI-H μπορούν να θεωρηθούν ως ένας τύπος όγκου υψηλού φορτίου μεταλλάξεων (TMB). Με βάση τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών KEYNOTE-164 και KEYNOTE-158, ο FDA ενέκρινε την pembrolizumab για τη θεραπεία όγκων MSI-H ή dMMR. Αυτό είναι ένα από τα πρώτα φάρμακα πανκαρκινικής δράσης που εγκρίθηκαν από τον FDA με γνώμονα τη βιολογία του όγκου και όχι την ιστολογία.

Παρά τη σημαντική επιτυχία, υπάρχουν επίσης ζητήματα που πρέπει να γνωρίζετε κατά τη χρήση της κατάστασης MSI. Για παράδειγμα, έως και 50% των ασθενών με dMMR καρκίνο του παχέος εντέρου δεν έχουν καμία ανταπόκριση στη θεραπεία ICI, υπογραμμίζοντας τη σημασία άλλων χαρακτηριστικών στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης. Άλλα εγγενή χαρακτηριστικά των όγκων που δεν μπορούν να αξιολογηθούν από τις τρέχουσες πλατφόρμες ανίχνευσης μπορεί να αποτελούν παράγοντες που συμβάλλουν. Για παράδειγμα, έχουν αναφερθεί ότι ασθενείς με μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν σημαντικές καταλυτικές υπομονάδες της πολυμεράσης δέλτα (POLD) ή της πολυμεράσης ε (POLE) στην περιοχή του DNA δεν έχουν πιστότητα αντιγραφής και εμφανίζουν φαινότυπο «υπερμετάλλαξης» στους όγκους τους. Μερικοί από αυτούς τους όγκους έχουν σημαντικά αυξημένη αστάθεια μικροδορυφόρων (ανήκουν επομένως στην MSI-H), αλλά οι πρωτεΐνες επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών δεν λείπουν (επομένως δεν είναι dMMR).

Επιπλέον, όπως και με την TMB, η MSI-H επηρεάζεται επίσης από τους νέους τύπους αντιγόνων που δημιουργούνται από την αστάθεια των μικροδορυφόρων, την αναγνώριση νέων τύπων αντιγόνων από τον ξενιστή και την ανταπόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Ακόμη και σε όγκους τύπου MSI-H, ένας μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων ενός νουκλεοτιδίου έχει αναγνωριστεί ως μεταλλάξεις-επιβάτες (μη οδηγοί μεταλλάξεις). Επομένως, η αποκλειστική εξάρτηση από τον αριθμό των μικροδορυφόρων που εντοπίζονται στον όγκο δεν είναι αρκετή. Ο πραγματικός τύπος μετάλλαξης (που αναγνωρίζεται μέσω συγκεκριμένων προφίλ μεταλλάξεων) μπορεί να βελτιώσει την προγνωστική απόδοση αυτού του βιοδείκτη. Επιπλέον, μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών με καρκίνο ανήκουν σε όγκους MSI-H, γεγονός που υποδηλώνει την τρέχουσα ανάγκη για ευρύτερα εφαρμόσιμους βιοδείκτες. Επομένως, ο εντοπισμός άλλων αποτελεσματικών βιοδεικτών για την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας και την καθοδήγηση της διαχείρισης των ασθενών παραμένει ένας σημαντικός ερευνητικός τομέας.

Έρευνα βιοδεικτών με βάση τον οργανισμό

Δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης της ICI είναι η αντιστροφή της καταστολής των ανοσοκυττάρων και όχι η άμεση στόχευση των εγγενών οδών των καρκινικών κυττάρων, περαιτέρω έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στη συστηματική ανάλυση του περιβάλλοντος ανάπτυξης του όγκου και της αλληλεπίδρασης μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των ανοσοκυττάρων, κάτι που μπορεί να βοηθήσει στην αποσαφήνιση των παραγόντων που επηρεάζουν την απόκριση της ICI. Πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν μελετήσει τα χαρακτηριστικά του όγκου ή του ανοσοποιητικού συστήματος συγκεκριμένων τύπων ιστών, όπως τα χαρακτηριστικά μετάλλαξης όγκων και ανοσολογικών γονιδίων, τα ελλείμματα παρουσίασης αντιγόνου όγκου ή τα πολυκυτταρικά ανοσοποιητικά κέντρα ή συσσωματώματα (όπως οι τριτοταγείς λεμφικές δομές), τα οποία μπορούν να προβλέψουν τις αποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το NGS για την αλληλούχιση του όγκου, του ανοσοποιητικού εξονίου και του μεταγραφώματος των ιστών των ασθενών πριν και μετά τη θεραπεία με ICI και διεξήγαγαν ανάλυση χωρικής απεικόνισης. Χρησιμοποιώντας πολλαπλά ολοκληρωμένα μοντέλα, σε συνδυασμό με τεχνικές όπως η αλληλούχιση ενός κυττάρου και η χωρική απεικόνιση ή μοντέλα πολλαπλών ωμικών, έχει βελτιωθεί η προγνωστική ικανότητα των αποτελεσμάτων της θεραπείας με ICI. Επιπλέον, μια ολοκληρωμένη μέθοδος για την αξιολόγηση των ανοσολογικών σημάτων του όγκου και των εγγενών χαρακτηριστικών του όγκου έχει επίσης δείξει ισχυρότερη προγνωστική ικανότητα. Για παράδειγμα, μια ολοκληρωμένη μέθοδος αλληλούχισης παρτίδας που μετρά ταυτόχρονα τα χαρακτηριστικά του όγκου και του ανοσοποιητικού είναι ανώτερη από μια μεμονωμένη αναλυτική μεταβλητή. Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την αναγκαιότητα προσομοίωσης της αποτελεσματικότητας της ICI με πιο ολοκληρωμένο τρόπο, συμπεριλαμβανομένης της ενσωμάτωσης των αποτελεσμάτων αξιολόγησης της ανοσολογικής ικανότητας του ξενιστή, των εγγενών χαρακτηριστικών του όγκου και των ανοσολογικών συστατικών του όγκου σε μεμονωμένους ασθενείς, για την καλύτερη πρόβλεψη ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία.

Δεδομένης της πολυπλοκότητας της ενσωμάτωσης παραγόντων όγκου και ξενιστή στην έρευνα βιοδεικτών, καθώς και της πιθανής ανάγκης για διαχρονική ενσωμάτωση χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος, οι άνθρωποι έχουν αρχίσει να εξερευνούν βιοδείκτες χρησιμοποιώντας υπολογιστική μοντελοποίηση και μηχανική μάθηση. Προς το παρόν, έχουν αναδειχθεί ορισμένα πρωτοποριακά ερευνητικά επιτεύγματα σε αυτόν τον τομέα, υποδεικνύοντας το μέλλον της εξατομικευμένης ογκολογίας με τη βοήθεια της μηχανικής μάθησης.

Οι προκλήσεις που αντιμετωπίζουν οι βιοδείκτες που βασίζονται σε ιστούς

Περιορισμοί των αναλυτικών μεθόδων. Ορισμένοι σημαντικοί βιοδείκτες έχουν καλή απόδοση σε ορισμένους τύπους όγκων, αλλά όχι απαραίτητα σε άλλους τύπους όγκων. Παρόλο που τα χαρακτηριστικά των γονιδίων που είναι ειδικά για τον όγκο έχουν ισχυρότερη προγνωστική ικανότητα από την TMB και άλλα, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση όλων των όγκων. Σε μια μελέτη που στόχευε ασθενείς με NSCLC, τα χαρακτηριστικά γονιδιακής μετάλλαξης βρέθηκαν να είναι πιο προγνωστικά για την αποτελεσματικότητα της ICI από την υψηλή TMB (≥ 10), αλλά περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς δεν μπόρεσαν να ανιχνεύσουν χαρακτηριστικά γονιδιακής μετάλλαξης.

Ετερογένεια όγκου. Η μέθοδος βιοδεικτών που βασίζεται σε ιστούς λαμβάνει δείγματα μόνο από μία μόνο θέση όγκου, πράγμα που σημαίνει ότι η αξιολόγηση συγκεκριμένων τμημάτων του όγκου ενδέχεται να μην αντικατοπτρίζει με ακρίβεια τη συνολική έκφραση όλων των όγκων στον ασθενή. Για παράδειγμα, μελέτες έχουν διαπιστώσει ετερογένεια στην έκφραση PD-L1 μεταξύ και εντός των όγκων, και παρόμοια προβλήματα υπάρχουν και με άλλους δείκτες ιστών.

Λόγω της πολυπλοκότητας των βιολογικών συστημάτων, πολλοί βιοδείκτες ιστών που χρησιμοποιούνταν προηγουμένως ενδέχεται να έχουν απλοποιηθεί υπερβολικά. Επιπλέον, τα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου (TME) είναι συνήθως κινητά, επομένως οι αλληλεπιδράσεις που εμφανίζονται στην χωρική ανάλυση ενδέχεται να μην αντιπροσωπεύουν τις πραγματικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των ανοσοκυττάρων. Ακόμα κι αν οι βιοδείκτες μπορούν ιδανικά να αντιπροσωπεύσουν ολόκληρο το περιβάλλον του όγκου σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο, αυτοί οι στόχοι μπορούν ακόμα να προκληθούν και να αλλάξουν δυναμικά με την πάροδο του χρόνου, υποδεικνύοντας ότι ένα μόνο στιγμιότυπο σε ένα χρονικό σημείο μπορεί να μην αντιπροσωπεύει καλά τις δυναμικές αλλαγές.

Ετερογένεια ασθενών. Ακόμα και αν εντοπιστούν γνωστές γενετικές αλλαγές που σχετίζονται με την αντοχή στην ICI, ορισμένοι ασθενείς που φέρουν γνωστούς βιοδείκτες αντοχής μπορεί να ωφεληθούν, πιθανώς λόγω μοριακής ή/και ανοσολογικής ετερογένειας εντός του όγκου και σε διαφορετικές θέσεις του όγκου. Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια β2-μικροσφαιρίνης (B2M) μπορεί να υποδηλώνει νέα ή επίκτητη αντοχή στα φάρμακα, αλλά λόγω της ετερογένειας της ανεπάρκειας B2M μεταξύ ατόμων και εντός των όγκων, καθώς και της αλληλεπίδρασης των μηχανισμών αντικατάστασης της ανοσολογικής αναγνώρισης σε αυτούς τους ασθενείς, η ανεπάρκεια B2M μπορεί να μην προβλέπει ισχυρά την ατομική αντοχή στα φάρμακα. Επομένως, παρά την παρουσία ανεπάρκειας B2M, οι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία με ICI.

Διαχρονικοί βιοδείκτες με βάση την οργάνωση
Η έκφραση των βιοδεικτών μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου και με την επίδραση της θεραπείας. Οι στατικές και μεμονωμένες αξιολογήσεις των όγκων και της ανοσοβιολογίας μπορεί να παραβλέπουν αυτές τις αλλαγές, ενώ οι αλλαγές στην TME του όγκου και στα επίπεδα ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή μπορεί επίσης να παραβλεφθούν. Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι η λήψη δειγμάτων πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να εντοπίσει με μεγαλύτερη ακρίβεια αλλαγές που σχετίζονται με τη θεραπεία με ICI. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της δυναμικής αξιολόγησης βιοδεικτών.

Βιοδείκτες με βάση το αίμα
Το πλεονέκτημα της ανάλυσης αίματος έγκειται στην ικανότητά της να αξιολογεί βιολογικά όλες τις μεμονωμένες βλάβες του όγκου, αντανακλώντας τις μέσες μετρήσεις και όχι τις συγκεκριμένες μετρήσεις της θέσης, καθιστώντας την ιδιαίτερα κατάλληλη για την αξιολόγηση δυναμικών αλλαγών που σχετίζονται με τη θεραπεία. Πολυάριθμα ερευνητικά αποτελέσματα έχουν δείξει ότι η χρήση κυκλοφορούντος DNA όγκου (ctDNA) ή κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων (CTC) για την αξιολόγηση της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (MRD) μπορεί να καθοδηγήσει τις αποφάσεις θεραπείας, αλλά αυτές οι δοκιμές έχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την πρόβλεψη του εάν οι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν από ανοσοθεραπείες όπως η ICI. Επομένως, η δοκιμή ctDNA πρέπει να συνδυαστεί με άλλες μεθόδους για τη μέτρηση της ανοσολογικής ενεργοποίησης ή της ανοσολογικής ικανότητας του ξενιστή. Από αυτή την άποψη, έχει σημειωθεί πρόοδος στην ανοσοφαινοτυπία των μονοπύρηνων κυττάρων του περιφερικού αίματος (PBMCs) και στην πρωτεωμική ανάλυση των εξωκυτταρικών κυστιδίων και του πλάσματος. Για παράδειγμα, οι υποτύποι των περιφερικών ανοσοκυττάρων (όπως τα CD8+T κύτταρα), η υψηλή έκφραση μορίων ανοσολογικών σημείων ελέγχου (όπως η PD1 σε περιφερικά CD8+T κύτταρα) και τα αυξημένα επίπεδα διαφόρων πρωτεϊνών στο πλάσμα (όπως οι CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 και VEGFA) μπορούν όλα να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικά συμπληρώματα των δυναμικών βιοδεικτών co του ctDNA. Το πλεονέκτημα αυτών των νέων μεθόδων είναι ότι μπορούν να αξιολογήσουν αλλαγές εντός του όγκου (παρόμοιες με τις αλλαγές που ανιχνεύονται από το ctDNA) και μπορούν επίσης να αποκαλύψουν αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς.

Ραδιομικροσκόπια
Οι προγνωστικοί παράγοντες των δεδομένων εικόνας μπορούν να ξεπεράσουν αποτελεσματικά τους περιορισμούς της δειγματοληψίας βιοδεικτών ιστών και της βιοψίας και να παρατηρήσουν ολόκληρο τον όγκο και πιθανές άλλες μεταστατικές θέσεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Επομένως, μπορούν να αποτελέσουν σημαντικό μέρος των μη επεμβατικών δυναμικών βιοδεικτών στο μέλλον. Οι ραδιομηχανικές Delta μπορούν να υπολογίσουν ποσοτικά τις αλλαγές σε πολλαπλά χαρακτηριστικά του όγκου (όπως το μέγεθος του όγκου) σε διαφορετικά χρονικά σημεία, όπως πριν και μετά τη θεραπεία με ICI, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και την επακόλουθη παρακολούθηση. Οι ραδιομηχανικές Delta όχι μόνο μπορούν να προβλέψουν την αρχική ή καθόλου ανταπόκριση στην έγκαιρη θεραπεία, αλλά και να εντοπίσουν την επίκτητη αντίσταση στην ICI σε πραγματικό χρόνο και να παρακολουθήσουν οποιαδήποτε υποτροπή μετά από πλήρη ύφεση. Το μοντέλο απεικόνισης που αναπτύχθηκε μέσω της τεχνολογίας μηχανικής μάθησης είναι ακόμη καλύτερο από το παραδοσιακό πρότυπο RECIST στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία και των πιθανών ανεπιθύμητων συμβάντων. Η τρέχουσα έρευνα δείχνει ότι αυτά τα μοντέλα ραδιομηχανικής έχουν περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) έως 0,8 έως 0,92 στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία.

Ένα άλλο πλεονέκτημα της ραδιομηχανικής είναι η ικανότητά της να αναγνωρίζει με ακρίβεια την ψευδο-εξέλιξη. Το μοντέλο ραδιομηχανικής που κατασκευάζεται μέσω μηχανικής μάθησης μπορεί να διακρίνει αποτελεσματικά μεταξύ αληθούς και ψευδούς εξέλιξης, επαναμετρώντας δεδομένα CT ή PET για κάθε όγκο, συμπεριλαμβανομένων παραγόντων όπως το σχήμα, η ένταση και η υφή, με AUC 0,79. Αυτά τα μοντέλα ραδιομηχανικής μπορούν να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον για την αποφυγή πρόωρης διακοπής της θεραπείας λόγω εσφαλμένης εκτίμησης της εξέλιξης της νόσου.

Εντερική μικροχλωρίδα
Οι βιοδείκτες του εντερικού μικροβιώματος αναμένεται να προβλέψουν την θεραπευτική απόκριση της ICI. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι ένα συγκεκριμένο εντερικό μικροβίωμα σχετίζεται στενά με την απόκριση διαφόρων τύπων καρκίνου στη θεραπεία ICI. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με μελάνωμα και καρκίνο του ήπατος, η αφθονία των βακτηρίων Ruminococcaceae σχετίζεται με την απόκριση στην ανοσοθεραπεία PD-1. Ο εμπλουτισμός με Akkermansia muciniphila είναι συχνός σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος, καρκίνο του πνεύμονα ή νεφρικό κυτταρικό καρκίνωμα, οι οποίοι ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία ICI.

Επιπλέον, το νέο μοντέλο μηχανικής μάθησης μπορεί να είναι ανεξάρτητο από τους τύπους όγκων και να συσχετίζει συγκεκριμένα γένη βακτηρίων του εντέρου με τη θεραπευτική απόκριση της ανοσοθεραπείας. Άλλες μελέτες έχουν επίσης αποκαλύψει τον συγκεκριμένο ρόλο που διαδραματίζουν μεμονωμένες βακτηριακές ομάδες στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή, διερευνώντας περαιτέρω τον τρόπο πρόληψης ή προώθησης της ανοσολογικής διαφυγής των καρκινικών κυττάρων.

Νεοεπικουρική θεραπεία
Η δυναμική αξιολόγηση της βιολογίας του όγκου μπορεί να καθοδηγήσει τις επόμενες στρατηγικές κλινικής θεραπείας. Η δοκιμή νεοεπικουρικής θεραπείας μπορεί να αξιολογήσει το θεραπευτικό αποτέλεσμα μέσω της παθολογικής ύφεσης σε χειρουργικά δείγματα. Στη θεραπεία του μελανώματος, η πρωτοπαθής παθολογική ανταπόκριση (MPR) σχετίζεται με το ποσοστό επιβίωσης χωρίς υποτροπή. Στη δοκιμή PRADO, οι ερευνητές καθορίζουν τα επόμενα κλινικά μέτρα παρέμβασης, όπως η χειρουργική επέμβαση ή/και η επικουρική θεραπεία, με βάση τα δεδομένα παθολογικής ύφεσης που αφορούν συγκεκριμένα τον ασθενή.

Μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου, αρκετές νέες επιλογές επικουρικής θεραπείας εξακολουθούν να μην είναι άμεσα συγκριτικές. Επομένως, η επιλογή μεταξύ μονοθεραπείας με ανοσοθεραπεία ή συνδυαστικής θεραπείας συχνά αποφασίζεται από κοινού από τον θεράποντα ιατρό και τον ασθενή. Επί του παρόντος, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει ένα χαρακτηριστικό ιντερφερόνης γάμμα (IFN γάμμα) που περιέχει 10 γονίδια ως βιοδείκτη για την πρόβλεψη παθολογικής ύφεσης στο μελάνωμα μετά από νεοεπικουρική θεραπεία. Ενσωμάτωσαν περαιτέρω αυτά τα χαρακτηριστικά σε έναν αλγόριθμο για να επιλέξουν ασθενείς με ισχυρές ή ασθενείς αποκρίσεις στη νεοεπικουρική θεραπεία. Σε μια μελέτη παρακολούθησης που ονομάζεται DONIMI, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αυτήν τη βαθμολογία, σε συνδυασμό με πιο σύνθετη ανάλυση, όχι μόνο για να προβλέψουν την ανταπόκριση στη θεραπεία, αλλά και για να προσδιορίσουν ποιοι ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III χρειάζονται την προσθήκη αναστολέων δεακετυλάσης ιστονών (HDACi) για να ενισχύσουν την ανταπόκριση στη νεοεπικουρική θεραπεία ICI.

Μοντέλο όγκου που προέρχεται από ασθενείς
Τα in vitro μοντέλα όγκων έχουν τη δυνατότητα να προβλέπουν ειδικές αποκρίσεις για τον ασθενή. Σε αντίθεση με την πλατφόρμα in vitro που χρησιμοποιείται για την ανάλυση φάσματος απόκρισης φαρμάκων σε αιματολογικές κακοήθειες, οι συμπαγείς όγκοι αντιμετωπίζουν μεγαλύτερες προκλήσεις λόγω της μοναδικής μικροδομής του όγκου και των ανοσολογικών αλληλεπιδράσεων του όγκου. Η απλή καλλιέργεια κυττάρων όγκου δεν μπορεί εύκολα να αναπαράγει αυτά τα σύνθετα χαρακτηριστικά. Σε αυτήν την περίπτωση, όργανα που μοιάζουν με όγκο ή τσιπ οργάνων που προέρχονται από ασθενείς μπορούν να αντισταθμίσουν αυτούς τους δομικούς περιορισμούς, καθώς μπορούν να διατηρήσουν την αρχική δομή των κυττάρων του όγκου και να προσομοιώσουν αλληλεπιδράσεις με λεμφοειδή και μυελοειδή ανοσοκύτταρα για να αξιολογήσουν τις αποκρίσεις ICI με τρόπο ειδικό για τον ασθενή, αναπαράγοντας έτσι με μεγαλύτερη ακρίβεια βιολογικά χαρακτηριστικά σε ένα πιο ρεαλιστικό τρισδιάστατο περιβάλλον.

Αρκετές πρωτοποριακές μελέτες στην Κίνα και τις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν υιοθετήσει αυτό το νέο τρισδιάστατο μοντέλο όγκου in vitro υψηλής πιστότητας. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτά τα μοντέλα μπορούν να προβλέψουν αποτελεσματικά την απόκριση του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του παχέος εντέρου, του καρκίνου του μαστού, του μελανώματος και άλλων όγκων στην ICI. Αυτό θέτει τα θεμέλια για περαιτέρω επαλήθευση και τυποποίηση της προγνωστικής απόδοσης αυτών των μοντέλων.