νέα

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTS) αποτελούν το χρυσό πρότυπο για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) δεν είναι εφικτή, επομένως ορισμένοι μελετητές προωθούν τη μέθοδο σχεδιασμού παρατηρητικών μελετών σύμφωνα με την αρχή της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής (RCT), δηλαδή, μέσω της «προσομοίωσης πειράματος-στόχου», οι παρατηρητικές μελέτες προσομοιώνονται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) για να βελτιωθεί η εγκυρότητά της.

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTS) αποτελούν κριτήρια για την αξιολόγηση της σχετικής ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των ιατρικών παρεμβάσεων. Παρόλο που οι αναλύσεις παρατηρητικών δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες και ιατρικές βάσεις δεδομένων (συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτρονικών ιατρικών αρχείων [EHR] και των δεδομένων ιατρικών ισχυρισμών) έχουν τα πλεονεκτήματα του μεγάλου μεγέθους του δείγματος, της έγκαιρης πρόσβασης στα δεδομένα και της δυνατότητας αξιολόγησης των επιπτώσεων του «πραγματικού κόσμου», αυτές οι αναλύσεις είναι επιρρεπείς σε μεροληψία που υπονομεύει την ισχύ των αποδεικτικών στοιχείων που παράγουν. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, έχει προταθεί ο σχεδιασμός παρατηρητικών μελετών σύμφωνα με τις αρχές των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) για τη βελτίωση της εγκυρότητας των ευρημάτων. Υπάρχουν ορισμένες μεθοδολογικές προσεγγίσεις που επιχειρούν να εξαγάγουν αιτιώδη συμπεράσματα από παρατηρητικά δεδομένα και ένας αυξανόμενος αριθμός ερευνητών προσομοιώνει τον σχεδιασμό παρατηρητικών μελετών σε υποθετικές RCTS μέσω «προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής».

Το πλαίσιο προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής απαιτεί ο σχεδιασμός και η ανάλυση των παρατηρητικών μελετών να είναι συνεπείς με υποθετικές RCTS που ασχολούνται με το ίδιο ερευνητικό ερώτημα. Ενώ αυτή η προσέγγιση παρέχει μια δομημένη προσέγγιση στο σχεδιασμό, την ανάλυση και την αναφορά που έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την ποιότητα των παρατηρητικών μελετών, οι μελέτες που διεξάγονται με αυτόν τον τρόπο εξακολουθούν να είναι επιρρεπείς σε μεροληψία από πολλαπλές πηγές, συμπεριλαμβανομένων των συγχυτικών επιδράσεων από μη παρατηρούμενες συνμεταβλητές. Τέτοιες μελέτες απαιτούν λεπτομερή στοιχεία σχεδιασμού, αναλυτικές μεθόδους για την αντιμετώπιση παραγόντων σύγχυσης και εκθέσεις ανάλυσης ευαισθησίας.
Σε μελέτες που χρησιμοποιούν την προσέγγιση προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής, οι ερευνητές όρισαν μια υποθετική RCTS που ιδανικά θα εκτελούνταν για την επίλυση ενός συγκεκριμένου ερευνητικού προβλήματος και στη συνέχεια όρισαν στοιχεία σχεδιασμού παρατηρητικής μελέτης που είναι συμβατά με αυτήν την RCTS «δοκιμής-στόχου». Τα απαραίτητα στοιχεία σχεδιασμού περιλαμβάνουν την συμπερίληψη κριτηρίων αποκλεισμού, την επιλογή συμμετεχόντων, τη στρατηγική θεραπείας, την ανάθεση θεραπείας, την έναρξη και το τέλος της παρακολούθησης, τα μέτρα έκβασης, την αξιολόγηση αποτελεσματικότητας και το σχέδιο στατιστικής ανάλυσης (SAP). Για παράδειγμα, οι Dickerman κ.ά. χρησιμοποίησαν ένα πλαίσιο προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής και εφάρμοσαν δεδομένα Ηλεκτρονικού Φακέλου Υγείας (ΗΦΥ) από το Υπουργείο Υποθέσεων Βετεράνων των ΗΠΑ (VA) για να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων BNT162b2 και mRNA-1273 στην πρόληψη λοιμώξεων, νοσηλειών και θανάτων από τον SARS-CoV-2.

Ένα κλειδί για την προσομοίωση μιας κλινικής δοκιμής-στόχου είναι να οριστεί η «ώρα μηδέν», το χρονικό σημείο στο οποίο αξιολογείται η επιλεξιμότητα του συμμετέχοντα, ανατίθεται η θεραπεία και ξεκινά η παρακολούθηση. Στη μελέτη εμβολίου Covid-19 της VA, η ώρα μηδέν ορίστηκε ως η ημερομηνία της πρώτης δόσης του εμβολίου. Η ενοποίηση του χρόνου για τον προσδιορισμό της επιλεξιμότητας, την ανάθεση θεραπείας και την έναρξη της παρακολούθησης με την ώρα μηδέν μειώνει σημαντικές πηγές μεροληψίας, ιδιαίτερα την μεροληψία χρόνου αθανασίας στον καθορισμό των στρατηγικών θεραπείας μετά την έναρξη της παρακολούθησης και την μεροληψία επιλογής στην έναρξη της παρακολούθησης μετά την ανάθεση της θεραπείας. Στη VA
Στη μελέτη για το εμβόλιο κατά της Covid-19, εάν οι συμμετέχοντες είχαν ανατεθεί στην ομάδα θεραπείας για ανάλυση με βάση το πότε έλαβαν τη δεύτερη δόση εμβολίου και η παρακολούθηση ξεκίνησε κατά τη στιγμή της πρώτης δόσης εμβολίου, υπήρχε μεροληψία μη θανάτου ως προς τον χρόνο. Εάν η ομάδα θεραπείας ανατεθεί κατά τη στιγμή της πρώτης δόσης εμβολίου και η παρακολούθηση ξεκινήσει κατά τη στιγμή της δεύτερης δόσης εμβολίου, προκύπτει μεροληψία επιλογής επειδή θα συμπεριληφθούν μόνο όσοι έλαβαν δύο δόσεις εμβολίου.

Οι προσομοιώσεις στοχευμένων δοκιμών βοηθούν επίσης στην αποφυγή καταστάσεων όπου τα θεραπευτικά αποτελέσματα δεν ορίζονται σαφώς, μια κοινή δυσκολία στις παρατηρητικές μελέτες. Στη μελέτη εμβολίου Covid-19 της VA, οι ερευνητές αντιστοίχισαν τους συμμετέχοντες με βάση τα αρχικά χαρακτηριστικά και αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με βάση τις διαφορές στον κίνδυνο έκβασης στις 24 εβδομάδες. Αυτή η προσέγγιση ορίζει ρητά τις εκτιμήσεις αποτελεσματικότητας ως διαφορές στα αποτελέσματα Covid-19 μεταξύ εμβολιασμένων πληθυσμών με ισορροπημένα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, παρόμοια με τις εκτιμήσεις αποτελεσματικότητας τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών για το ίδιο πρόβλημα. Όπως επισημαίνουν οι συγγραφείς της μελέτης, η σύγκριση των αποτελεσμάτων δύο παρόμοιων εμβολίων μπορεί να επηρεάζεται λιγότερο από συγχυτικούς παράγοντες από τη σύγκριση των αποτελεσμάτων εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων ατόμων.

Ακόμα κι αν τα στοιχεία ευθυγραμμιστούν με επιτυχία με τις RCTS, η εγκυρότητα μιας μελέτης που χρησιμοποιεί ένα πλαίσιο προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής εξαρτάται από την επιλογή των υποθέσεων, των μεθόδων σχεδιασμού και ανάλυσης, καθώς και από την ποιότητα των υποκείμενων δεδομένων. Αν και η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων των RCTS εξαρτάται επίσης από την ποιότητα του σχεδιασμού και της ανάλυσης, τα αποτελέσματα των παρατηρητικών μελετών απειλούνται επίσης από συγχυτικούς παράγοντες. Ως μη τυχαιοποιημένες μελέτες, οι παρατηρητικές μελέτες δεν είναι άτρωτες σε συγχυτικούς παράγοντες όπως οι RCTS, και οι συμμετέχοντες και οι κλινικοί γιατροί δεν είναι τυφλοί, κάτι που μπορεί να επηρεάσει την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων και τα αποτελέσματα της μελέτης. Στη μελέτη του εμβολίου Covid-19 της VA, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια προσέγγιση ζευγαρώματος για να εξισορροπήσουν την κατανομή των βασικών χαρακτηριστικών των δύο ομάδων συμμετεχόντων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της εθνικότητας και του βαθμού αστικοποίησης όπου ζούσαν. Οι διαφορές στην κατανομή άλλων χαρακτηριστικών, όπως το επάγγελμα, μπορεί επίσης να σχετίζονται με τον κίνδυνο μόλυνσης από Covid-19 και θα είναι υπολειμματικοί συγχυτικοί παράγοντες.

Πολλές μελέτες που χρησιμοποιούν μεθόδους προσομοίωσης κλινικών δοκιμών-στόχων χρησιμοποιούν «δεδομένα πραγματικού κόσμου» (RWD), όπως δεδομένα Ηλεκτρονικών Φακέλων Υγείας (EHR). Τα οφέλη της RWD περιλαμβάνουν την έγκαιρη, επεκτάσιμη και αντανακλαστική των προτύπων θεραπείας στη συμβατική περίθαλψη, αλλά πρέπει να σταθμίζονται έναντι ζητημάτων ποιότητας δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων των ελλειπόντων δεδομένων, της ανακριβούς και ασυνεπούς αναγνώρισης και ορισμού των χαρακτηριστικών και των αποτελεσμάτων των συμμετεχόντων, της ασυνεπούς χορήγησης θεραπείας, της διαφορετικής συχνότητας των αξιολογήσεων παρακολούθησης και της απώλειας πρόσβασης λόγω της μεταφοράς των συμμετεχόντων μεταξύ διαφορετικών συστημάτων υγειονομικής περίθαλψης. Η μελέτη VA χρησιμοποίησε δεδομένα από ένα μόνο EHR, γεγονός που μείωσε τις ανησυχίες μας σχετικά με τις ασυνέπειες των δεδομένων. Ωστόσο, η ελλιπής επιβεβαίωση και τεκμηρίωση των δεικτών, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων και των αποτελεσμάτων, παραμένει ένας κίνδυνος.
Η επιλογή συμμετεχόντων σε αναλυτικά δείγματα συχνά βασίζεται σε αναδρομικά δεδομένα, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε μεροληψία επιλογής, αποκλείοντας άτομα με ελλιπείς πληροφορίες αναφοράς. Ενώ αυτά τα προβλήματα δεν είναι μοναδικά για τις παρατηρητικές μελέτες, αποτελούν πηγές υπολειμματικής μεροληψίας που οι προσομοιώσεις στοχευμένων δοκιμών δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν άμεσα. Επιπλέον, οι παρατηρητικές μελέτες συχνά δεν είναι προ-καταχωρημένες, γεγονός που επιδεινώνει ζητήματα όπως η ευαισθησία σχεδιασμού και η μεροληψία δημοσίευσης. Επειδή διαφορετικές πηγές δεδομένων, σχεδιασμοί και μέθοδοι ανάλυσης μπορούν να αποφέρουν πολύ διαφορετικά αποτελέσματα, ο σχεδιασμός της μελέτης, η μέθοδος ανάλυσης και η βάση επιλογής πηγής δεδομένων πρέπει να είναι προκαθορισμένες.

Υπάρχουν κατευθυντήριες γραμμές για τη διεξαγωγή και την αναφορά μελετών χρησιμοποιώντας το πλαίσιο προσομοίωσης δοκιμής-στόχου που βελτιώνουν την ποιότητα της μελέτης και διασφαλίζουν ότι η έκθεση είναι αρκετά λεπτομερής ώστε ο αναγνώστης να μπορέσει να την αξιολογήσει κριτικά. Πρώτον, τα ερευνητικά πρωτόκολλα και η ΣΔΠ θα πρέπει να προετοιμάζονται εκ των προτέρων πριν από την ανάλυση των δεδομένων. Η ΣΔΠ θα πρέπει να περιλαμβάνει λεπτομερείς στατιστικές μεθόδους για την αντιμετώπιση της μεροληψίας λόγω συγχυτικών παραγόντων, καθώς και αναλύσεις ευαισθησίας για την αξιολόγηση της αξιοπιστίας των αποτελεσμάτων έναντι σημαντικών πηγών μεροληψίας, όπως οι συγχυτικοί παράγοντες και τα ελλείποντα δεδομένα.

Τα τμήματα τίτλου, περίληψης και μεθόδου θα πρέπει να καθιστούν σαφές ότι ο σχεδιασμός της μελέτης είναι μια παρατηρητική μελέτη για να αποφευχθεί η σύγχυση με τις RCTS, και θα πρέπει να κάνει διάκριση μεταξύ παρατηρητικών μελετών που έχουν διεξαχθεί και υποθετικών δοκιμών που επιχειρείται η προσομοίωση. Ο ερευνητής θα πρέπει να καθορίσει μέτρα ποιότητας όπως η πηγή δεδομένων, η αξιοπιστία και η εγκυρότητα των στοιχείων δεδομένων και, ει δυνατόν, να απαριθμήσει άλλες δημοσιευμένες μελέτες που χρησιμοποιούν την πηγή δεδομένων. Ο ερευνητής θα πρέπει επίσης να παρέχει έναν πίνακα που να περιγράφει τα στοιχεία σχεδιασμού της κλινικής δοκιμής-στόχου και της παρατηρητικής προσομοίωσής της, καθώς και μια σαφή ένδειξη για το πότε πρέπει να προσδιοριστεί η επιλεξιμότητα, να ξεκινήσει η παρακολούθηση και να ανατεθεί η θεραπεία.
Σε μελέτες που χρησιμοποιούν προσομοιώσεις κλινικών δοκιμών-στόχων, όπου δεν μπορεί να προσδιοριστεί μια στρατηγική θεραπείας κατά την έναρξη (όπως μελέτες σχετικά με τη διάρκεια της θεραπείας ή τη χρήση συνδυαστικών θεραπειών), θα πρέπει να περιγράφεται μια επίλυση της μη-θανατηφόρας χρονικής μεροληψίας. Οι ερευνητές θα πρέπει να αναφέρουν ουσιαστικές αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογήσουν την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων της μελέτης σε βασικές πηγές μεροληψίας, συμπεριλαμβανομένης της ποσοτικοποίησης του πιθανού αντίκτυπου διακριτικών συγχυτικών παραγόντων και της διερεύνησης αλλαγών στα αποτελέσματα όταν τα βασικά στοιχεία σχεδιασμού έχουν οριστεί διαφορετικά. Η χρήση αποτελεσμάτων αρνητικού ελέγχου (αποτελέσματα που δεν σχετίζονται άμεσα με την έκθεση που προκαλεί ανησυχία) μπορεί επίσης να βοηθήσει στην ποσοτικοποίηση της υπολειμματικής μεροληψίας.

Παρόλο που οι παρατηρητικές μελέτες μπορούν να αναλύσουν ζητήματα που μπορεί να μην είναι δυνατόν να διεξαχθούν με RCTS και μπορούν να επωφεληθούν από την RWD, οι παρατηρητικές μελέτες έχουν επίσης πολλές πιθανές πηγές μεροληψίας. Το πλαίσιο προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής επιχειρεί να αντιμετωπίσει ορισμένες από αυτές τις μεροληψίες, αλλά πρέπει να προσομοιώνεται και να αναφέρεται προσεκτικά. Επειδή οι συγχυτικοί παράγοντες μπορούν να οδηγήσουν σε μεροληψία, πρέπει να πραγματοποιούνται αναλύσεις ευαισθησίας για να αξιολογηθεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων έναντι μη παρατηρούμενων συγχυτικών παραγόντων και τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται ώστε να λαμβάνουν υπόψη τις αλλαγές στα αποτελέσματα όταν γίνονται άλλες υποθέσεις σχετικά με τους συγχυτικούς παράγοντες. Το πλαίσιο προσομοίωσης στοχευμένης δοκιμής, εάν εφαρμοστεί αυστηρά, μπορεί να αποτελέσει μια χρήσιμη μέθοδο για τον συστηματικό καθορισμό σχεδίων παρατηρητικών μελετών, αλλά δεν αποτελεί πανάκεια.