νέα

Υπό τη σκιά της πανδημίας Covid-19, η παγκόσμια δημόσια υγεία αντιμετωπίζει πρωτοφανείς προκλήσεις. Ωστόσο, ακριβώς σε μια τέτοια κρίση, η επιστήμη και η τεχνολογία έχουν επιδείξει το τεράστιο δυναμικό και τη δύναμή τους. Από το ξέσπασμα της επιδημίας, η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα και οι κυβερνήσεις συνεργάστηκαν στενά για να προωθήσουν την ταχεία ανάπτυξη και προώθηση εμβολίων, επιτυγχάνοντας αξιοσημείωτα αποτελέσματα. Ωστόσο, ζητήματα όπως η άνιση κατανομή των εμβολίων και η ανεπαρκής προθυμία του κοινού να εμβολιαστεί εξακολουθούν να πλήττουν την παγκόσμια μάχη κατά της πανδημίας.

Πριν από την πανδημία Covid-19, η γρίπη του 1918 ήταν η πιο σοβαρή έξαρση μολυσματικής νόσου στην ιστορία των ΗΠΑ και ο αριθμός των νεκρών που προκλήθηκαν από αυτήν την πανδημία Covid-19 ήταν σχεδόν διπλάσιος από αυτόν της γρίπης του 1918. Η πανδημία Covid-19 έχει οδηγήσει σε εξαιρετική πρόοδο στον τομέα των εμβολίων, παρέχοντας ασφαλή και αποτελεσματικά εμβόλια για την ανθρωπότητα και αποδεικνύοντας την ικανότητα της ιατρικής κοινότητας να ανταποκρίνεται γρήγορα σε σημαντικές προκλήσεις ενόψει των επειγουσών αναγκών δημόσιας υγείας. Είναι ανησυχητικό το γεγονός ότι υπάρχει μια εύθραυστη κατάσταση στον εθνικό και παγκόσμιο τομέα των εμβολίων, συμπεριλαμβανομένων ζητημάτων που σχετίζονται με τη διανομή και τη χορήγηση εμβολίων. Η τρίτη εμπειρία είναι ότι οι συνεργασίες μεταξύ ιδιωτικών επιχειρήσεων, κυβερνήσεων και ακαδημαϊκών ιδρυμάτων είναι κρίσιμες για την προώθηση της ταχείας ανάπτυξης του εμβολίου πρώτης γενιάς κατά της Covid-19. Με βάση αυτά τα διδάγματα που αντλήθηκαν, η Αρχή Προηγμένης Βιοϊατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης (BARDA) αναζητά υποστήριξη για την ανάπτυξη μιας νέας γενιάς βελτιωμένων εμβολίων.

Το έργο NextGen είναι μια πρωτοβουλία 5 δισεκατομμυρίων δολαρίων που χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών και αποσκοπεί στην ανάπτυξη της επόμενης γενιάς λύσεων υγειονομικής περίθαλψης για την Covid-19. Αυτό το σχέδιο θα υποστηρίξει διπλά τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες δοκιμές Φάσης 2b για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της ανοσογονικότητας των πειραματικών εμβολίων σε σχέση με τα εγκεκριμένα εμβόλια σε διαφορετικούς εθνικούς και φυλετικούς πληθυσμούς. Αναμένουμε ότι αυτές οι πλατφόρμες εμβολίων θα είναι εφαρμόσιμες και σε άλλα εμβόλια για μολυσματικές ασθένειες, επιτρέποντάς τους να ανταποκρίνονται γρήγορα σε μελλοντικές απειλές για την υγεία και την ασφάλεια. Αυτά τα πειράματα θα περιλαμβάνουν πολλαπλές παραμέτρους.

Το κύριο τελικό σημείο της προτεινόμενης κλινικής δοκιμής Φάσης 2β είναι η βελτίωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά 30% σε διάστημα 12 μηνών σε σύγκριση με τα ήδη εγκεκριμένα εμβόλια. Οι ερευνητές θα αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του νέου εμβολίου με βάση την προστατευτική του δράση έναντι της συμπτωματικής Covid-19. Επιπλέον, ως δευτερεύον τελικό σημείο, οι συμμετέχοντες θα αυτοεξετάζονται με ρινικά επιχρίσματα σε εβδομαδιαία βάση για τη λήψη δεδομένων σχετικά με ασυμπτωματικές λοιμώξεις. Τα εμβόλια που διατίθενται σήμερα στις Ηνωμένες Πολιτείες βασίζονται σε αντιγόνα πρωτεΐνης spike και χορηγούνται μέσω ενδομυϊκής ένεσης, ενώ η επόμενη γενιά υποψήφιων εμβολίων θα βασίζεται σε μια πιο ποικιλόμορφη πλατφόρμα, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων πρωτεΐνης spike και πιο συντηρημένων περιοχών του γονιδιώματος του ιού, όπως γονίδια που κωδικοποιούν πυρηνοκαψίδιο, μεμβράνη ή άλλες μη δομικές πρωτεΐνες. Η νέα πλατφόρμα μπορεί να περιλαμβάνει ανασυνδυασμένα εμβόλια ιικών φορέων που χρησιμοποιούν φορείς με/χωρίς την ικανότητα αντιγραφής και περιέχουν γονίδια που κωδικοποιούν δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες του SARS-CoV-2. Το εμβόλιο αυτοενισχυόμενου mRNA (samRNA) δεύτερης γενιάς είναι μια ταχέως αναδυόμενη τεχνολογική μορφή που μπορεί να αξιολογηθεί ως εναλλακτική λύση. Το εμβόλιο samRNA κωδικοποιεί ρεπλικάσες που φέρουν επιλεγμένες ανοσογόνες αλληλουχίες σε λιπιδικά νανοσωματίδια για να ενεργοποιήσουν ακριβείς προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Τα πιθανά πλεονεκτήματα αυτής της πλατφόρμας περιλαμβάνουν χαμηλότερες δόσεις RNA (οι οποίες μπορούν να μειώσουν την αντιδραστικότητα), ανοσολογικές αποκρίσεις μεγαλύτερης διάρκειας και πιο σταθερά εμβόλια σε θερμοκρασίες ψυγείου.

Ο ορισμός της συσχέτισης προστασίας (CoP) είναι μια συγκεκριμένη προσαρμοστική χυμική και κυτταρική ανοσολογική απόκριση που μπορεί να παρέχει προστασία από μόλυνση ή επαναμόλυνση με συγκεκριμένα παθογόνα. Η δοκιμή Φάσης 2b θα αξιολογήσει τα πιθανά CoP του εμβολίου Covid-19. Για πολλούς ιούς, συμπεριλαμβανομένων των κορονοϊών, ο προσδιορισμός του CoP ήταν πάντα μια πρόκληση, επειδή πολλά συστατικά της ανοσολογικής απόκρισης συνεργάζονται για την απενεργοποίηση του ιού, συμπεριλαμβανομένων εξουδετερωτικών και μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων (όπως αντισώματα συγκόλλησης, αντισώματα καθίζησης ή αντισώματα στερέωσης συμπληρώματος), ισοτυπικά αντισώματα, κύτταρα CD4+ και CD8+T, αντισώματα τελεστικής λειτουργίας Fc και κύτταρα μνήμης. Πιο περίπλοκα, ο ρόλος αυτών των συστατικών στην αντίσταση στον SARS-CoV-2 μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την ανατομική θέση (όπως κυκλοφορία, ιστός ή επιφάνεια του βλεννογόνου του αναπνευστικού συστήματος) και το τελικό σημείο που εξετάζεται (όπως ασυμπτωματική λοίμωξη, συμπτωματική λοίμωξη ή σοβαρή ασθένεια).

Παρόλο που ο προσδιορισμός του CoP παραμένει δύσκολος, τα αποτελέσματα των δοκιμών εμβολίων πριν από την έγκριση μπορούν να βοηθήσουν στην ποσοτικοποίηση της σχέσης μεταξύ των επιπέδων εξουδετερωτικών αντισωμάτων στην κυκλοφορία του αίματος και της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Προσδιορίστε πολλά οφέλη του CoP. Ένα ολοκληρωμένο CoP μπορεί να κάνει τις μελέτες γεφύρωσης του ανοσοποιητικού συστήματος σε νέες πλατφόρμες εμβολίων ταχύτερες και πιο οικονομικά αποδοτικές από τις μεγάλες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές και να βοηθήσει στην αξιολόγηση της προστατευτικής ικανότητας του εμβολίου σε πληθυσμούς που δεν συμπεριλήφθηκαν σε δοκιμές αποτελεσματικότητας εμβολίων, όπως τα παιδιά. Ο προσδιορισμός του CoP μπορεί επίσης να αξιολογήσει τη διάρκεια της ανοσίας μετά από μόλυνση με νέα στελέχη ή εμβολιασμό κατά νέων στελεχών και να βοηθήσει στον προσδιορισμό του πότε χρειάζονται αναμνηστικές δόσεις.

Η πρώτη παραλλαγή Omicron εμφανίστηκε τον Νοέμβριο του 2021. Σε σύγκριση με το αρχικό στέλεχος, έχει περίπου 30 αμινοξέα αντικατασταμένα (συμπεριλαμβανομένων 15 αμινοξέων στην πρωτεΐνη spike) και ως εκ τούτου χαρακτηρίζεται ως παραλλαγή ανησυχίας. Στην προηγούμενη επιδημία που προκλήθηκε από πολλαπλές παραλλαγές COVID-19 όπως άλφα, βήτα, δέλτα και κάππα, η εξουδετερωτική δράση των αντισωμάτων που παράγονται από μόλυνση ή εμβολιασμό κατά της παραλλαγής Omikjon μειώθηκε, γεγονός που ανάγκασε το Omikjon να αντικαταστήσει τον ιό δέλτα παγκοσμίως μέσα σε λίγες εβδομάδες. Αν και η ικανότητα αντιγραφής του Omicron στα κύτταρα του κατώτερου αναπνευστικού έχει μειωθεί σε σύγκριση με τα πρώιμα στελέχη, αρχικά οδήγησε σε απότομη αύξηση των ποσοστών μόλυνσης. Η επακόλουθη εξέλιξη της παραλλαγής Omicron σταδιακά ενίσχυσε την ικανότητά της να αποφεύγει τα υπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα και η δράση σύνδεσής της με τους υποδοχείς του μετατρεπτικού ενζύμου 2 της αγγειοτενσίνης (ACE2) αυξήθηκε επίσης, οδηγώντας σε αύξηση του ρυθμού μετάδοσης. Ωστόσο, το σοβαρό φορτίο αυτών των στελεχών (συμπεριλαμβανομένων των απογόνων JN.1 του BA.2.86) είναι σχετικά χαμηλό. Η μη χυμική ανοσία μπορεί να είναι ο λόγος για τη χαμηλότερη σοβαρότητα της νόσου σε σύγκριση με προηγούμενες μεταδόσεις. Η επιβίωση ασθενών με Covid-19 που δεν παρήγαγαν εξουδετερωτικά αντισώματα (όπως εκείνοι με ανεπάρκεια Β-κυττάρων που προκαλείται από τη θεραπεία) υπογραμμίζει περαιτέρω τη σημασία της κυτταρικής ανοσίας.

Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι τα αντιγονο-ειδικά Τ κύτταρα μνήμης επηρεάζονται λιγότερο από μεταλλάξεις διαφυγής πρωτεΐνης spike σε μεταλλαγμένα στελέχη σε σύγκριση με τα αντισώματα. Τα Τ κύτταρα μνήμης φαίνεται να είναι σε θέση να αναγνωρίζουν υψηλά συντηρημένα πεπτιδικά επίτοπα σε περιοχές δέσμευσης υποδοχέα πρωτεΐνης spike και άλλες δομικές και μη δομικές πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τον ιό. Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να εξηγήσει γιατί μεταλλαγμένα στελέχη με χαμηλότερη ευαισθησία σε υπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα μπορεί να σχετίζονται με ηπιότερη νόσο και να επισημάνει την ανάγκη βελτίωσης της ανίχνευσης ανοσολογικών αποκρίσεων που προκαλούνται από Τ κύτταρα.

Η ανώτερη αναπνευστική οδός είναι το πρώτο σημείο επαφής και εισόδου για αναπνευστικούς ιούς όπως οι κορωνοϊοί (το ρινικό επιθήλιο είναι πλούσιο σε υποδοχείς ACE2), όπου εμφανίζονται τόσο έμφυτες όσο και επίκτητες ανοσολογικές αποκρίσεις. Τα διαθέσιμα σήμερα ενδομυϊκά εμβόλια έχουν περιορισμένη ικανότητα να προκαλούν ισχυρές ανοσολογικές αποκρίσεις του βλεννογόνου. Σε πληθυσμούς με υψηλά ποσοστά εμβολιασμού, η συνεχιζόμενη επικράτηση του παραλλαγμένου στελέχους μπορεί να ασκήσει επιλεκτική πίεση στο παραλλαγμένο στέλεχος, αυξάνοντας την πιθανότητα ανοσολογικής διαφυγής. Τα βλεννογονικά εμβόλια μπορούν να διεγείρουν τόσο τις τοπικές ανοσολογικές αποκρίσεις του αναπνευστικού βλεννογόνου όσο και τις συστηματικές ανοσολογικές αποκρίσεις, περιορίζοντας τη μετάδοση στην κοινότητα και καθιστώντας τα ένα ιδανικό εμβόλιο. Άλλες οδοί εμβολιασμού περιλαμβάνουν ενδοδερμικό (επίθεμα μικροσυστοιχίας), από του στόματος (δισκίο), ενδορινικό (ψεκασμός ή σταγόνα) ή εισπνοή (αερόλυμα). Η εμφάνιση εμβολίων χωρίς βελόνα μπορεί να μειώσει τον δισταγμό απέναντι στα εμβόλια και να αυξήσει την αποδοχή τους. Ανεξάρτητα από την προσέγγιση που θα υιοθετηθεί, η απλούστευση του εμβολιασμού θα μειώσει το βάρος των εργαζομένων στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης, βελτιώνοντας έτσι την προσβασιμότητα των εμβολίων και διευκολύνοντας μελλοντικά μέτρα αντιμετώπισης πανδημιών, ειδικά όταν είναι απαραίτητο να εφαρμοστούν προγράμματα εμβολιασμού μεγάλης κλίμακας. Η αποτελεσματικότητα των ενισχυτικών εμβολίων μίας δόσης με χρήση εντερικά επικαλυμμένων δισκίων εμβολίου σταθερών στη θερμοκρασία και ενδορινικών εμβολίων θα αξιολογηθεί αξιολογώντας τις αντιγονοειδικές αποκρίσεις IgA στο γαστρεντερικό και το αναπνευστικό σύστημα.

Στις κλινικές δοκιμές φάσης 2β, η προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας των συμμετεχόντων είναι εξίσου σημαντική με τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Θα συλλέγουμε και θα αναλύουμε συστηματικά δεδομένα ασφαλείας. Παρόλο που η ασφάλεια των εμβολίων κατά της Covid-19 έχει αποδειχθεί επαρκώς, ενδέχεται να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από οποιονδήποτε εμβολιασμό. Στη δοκιμή NextGen, περίπου 10.000 συμμετέχοντες θα υποβληθούν σε αξιολόγηση κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών και θα ανατεθούν τυχαία για να λάβουν είτε το εμβόλιο της δοκιμής είτε ένα αδειοδοτημένο εμβόλιο σε αναλογία 1:1. Μια λεπτομερής αξιολόγηση των τοπικών και συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών θα παρέχει σημαντικές πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένης της συχνότητας εμφάνισης επιπλοκών όπως μυοκαρδίτιδα ή περικαρδίτιδα.

Μια σοβαρή πρόκληση που αντιμετωπίζουν οι κατασκευαστές εμβολίων είναι η ανάγκη διατήρησης των δυνατοτήτων ταχείας αντίδρασης. Οι κατασκευαστές πρέπει να είναι σε θέση να παράγουν εκατοντάδες εκατομμύρια δόσεις εμβολίων εντός 100 ημερών από την έναρξη της επιδημίας, κάτι που αποτελεί επίσης στόχο που έχει θέσει η κυβέρνηση. Καθώς η πανδημία εξασθενεί και πλησιάζει το διάλειμμα της πανδημίας, η ζήτηση εμβολίων θα μειωθεί απότομα και οι κατασκευαστές θα αντιμετωπίσουν προκλήσεις που σχετίζονται με τη διατήρηση των αλυσίδων εφοδιασμού, των βασικών υλικών (ένζυμα, λιπίδια, ρυθμιστικά διαλύματα και νουκλεοτίδια) και των δυνατοτήτων πλήρωσης και επεξεργασίας. Προς το παρόν, η ζήτηση για εμβόλια κατά της Covid-19 στην κοινωνία είναι χαμηλότερη από τη ζήτηση το 2021, αλλά οι διαδικασίες παραγωγής που λειτουργούν σε κλίμακα μικρότερη από την «πανδημία πλήρους κλίμακας» πρέπει ακόμη να επικυρωθούν από τις ρυθμιστικές αρχές. Η περαιτέρω κλινική ανάπτυξη απαιτεί επίσης επικύρωση από τις ρυθμιστικές αρχές, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει μελέτες συνέπειας μεταξύ παρτίδων και επακόλουθα σχέδια αποτελεσματικότητας Φάσης 3. Εάν τα αποτελέσματα της προγραμματισμένης δοκιμής Φάσης 2β είναι αισιόδοξα, αυτό θα μειώσει σημαντικά τους σχετικούς κινδύνους από τη διεξαγωγή δοκιμών Φάσης 3 και θα τονώσει τις ιδιωτικές επενδύσεις σε τέτοιες δοκιμές, επιτυγχάνοντας έτσι ενδεχομένως εμπορική ανάπτυξη.

Η διάρκεια της τρέχουσας περιόδου παύσης της επιδημίας είναι ακόμη άγνωστη, αλλά η πρόσφατη εμπειρία δείχνει ότι αυτή η περίοδος δεν πρέπει να πάει χαμένη. Αυτή η περίοδος μας έδωσε την ευκαιρία να διευρύνουμε την κατανόηση των ανθρώπων για την ανοσολογία των εμβολίων και να αποκαταστήσουμε την εμπιστοσύνη και την εμπιστοσύνη στα εμβόλια για όσο το δυνατόν περισσότερους ανθρώπους.