νέα

Οι εποχικές επιδημίες γρίπης προκαλούν παγκοσμίως 290.000 έως 650.000 θανάτους που σχετίζονται με αναπνευστικές παθήσεις κάθε χρόνο. Η χώρα βιώνει μια σοβαρή πανδημία γρίπης αυτόν τον χειμώνα μετά το τέλος της πανδημίας COVID-19. Το εμβόλιο της γρίπης είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος πρόληψης της γρίπης, αλλά το παραδοσιακό εμβόλιο της γρίπης που βασίζεται σε καλλιέργεια εμβρύων κοτόπουλου έχει ορισμένες αδυναμίες, όπως η ανοσογονική ποικιλομορφία, ο περιορισμός της παραγωγής και ούτω καθεξής.

Η έλευση του ανασυνδυασμένου εμβολίου γρίπης με γονιδιακή μηχανική πρωτεΐνης HA μπορεί να λύσει τα ελαττώματα του παραδοσιακού εμβολίου κατά των εμβρύων κοτόπουλου. Επί του παρόντος, η Αμερικανική Συμβουλευτική Επιτροπή για τις Πρακτικές Ανοσοποίησης (ACIP) συνιστά υψηλής δόσης ανασυνδυασμένου εμβολίου γρίπης για ενήλικες ≥65 ετών. Ωστόσο, για άτομα κάτω των 65 ετών, η ACIP δεν συνιστά κανένα εμβόλιο γρίπης κατάλληλο για την ηλικία ως προτεραιότητα, λόγω της έλλειψης άμεσων συγκρίσεων μεταξύ διαφορετικών τύπων εμβολίων.

Το τετραδύναμο ανασυνδυασμένο γενετικά τροποποιημένο εμβόλιο γρίπης (RIV4) με βάση την αιμοσυγκολλητίνη (HA) έχει εγκριθεί για κυκλοφορία σε αρκετές χώρες από το 2016 και αποτελεί σήμερα το κύριο ανασυνδυασμένο εμβόλιο γρίπης που χρησιμοποιείται. Το RIV4 παράγεται χρησιμοποιώντας μια πλατφόρμα τεχνολογίας ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών, η οποία μπορεί να ξεπεράσει τις αδυναμίες της παραδοσιακής παραγωγής αδρανοποιημένων εμβολίων που περιορίζονται από την προμήθεια εμβρύων κοτόπουλου. Επιπλέον, αυτή η πλατφόρμα έχει μικρότερο κύκλο παραγωγής, είναι πιο ευνοϊκή για την έγκαιρη αντικατάσταση των υποψήφιων στελεχών εμβολίων και μπορεί να αποφύγει προσαρμοστικές μεταλλάξεις που μπορεί να εμφανιστούν στη διαδικασία παραγωγής ιικών στελεχών που μπορεί να επηρεάσουν την προστατευτική δράση των τελικών εμβολίων. Η Karen Midthun, τότε διευθύντρια του Κέντρου Ανασκόπησης και Έρευνας Βιολογικών Προϊόντων στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA), σχολίασε ότι «η έλευση των ανασυνδυασμένων εμβολίων γρίπης αντιπροσωπεύει μια τεχνολογική πρόοδο στην παραγωγή εμβολίων γρίπης... Αυτό παρέχει τη δυνατότητα για ταχύτερη έναρξη της παραγωγής εμβολίων σε περίπτωση έξαρσης» [1]. Επιπλέον, το RIV4 περιέχει τρεις φορές περισσότερη πρωτεΐνη αιμοσυγκολλητίνης από το συμβατικό εμβόλιο γρίπης τυπικής δόσης, το οποίο έχει ισχυρότερη ανοσογονικότητα [2]. Υπάρχουσες μελέτες έχουν δείξει ότι το RIV4 είναι πιο προστατευτικό από το εμβόλιο γρίπης τυπικής δόσης σε ηλικιωμένους ενήλικες και απαιτούνται πιο ολοκληρωμένα στοιχεία για τη σύγκριση των δύο σε νεότερους πληθυσμούς.

Στις 14 Δεκεμβρίου 2023, το New England Journal of Medicine (NEJM) δημοσίευσε μια μελέτη των Amber Hsiao et al., από το Kaiser Permanente Vaccine Study Center, KPNC Health System, Oakland, ΗΠΑ. Η μελέτη είναι μια μελέτη πραγματικού κόσμου που χρησιμοποίησε μια τυχαιοποιημένη προσέγγιση πληθυσμού για την αξιολόγηση της προστατευτικής επίδρασης του RIV4 έναντι ενός τετραδύναμου αδρανοποιημένου εμβολίου γρίπης τυπικής δόσης (SD-IIV4) σε άτομα κάτω των 65 ετών κατά τη διάρκεια δύο περιόδων γρίπης από το 2018 έως το 2020.

Ανάλογα με την περιοχή εξυπηρέτησης και το μέγεθος των εγκαταστάσεων του KPNC, αυτές κατατάχθηκαν τυχαία είτε στην ομάδα Α είτε στην ομάδα Β (Σχήμα 1), όπου η ομάδα Α έλαβε RIV4 την πρώτη εβδομάδα, η ομάδα Β έλαβε SD-IIV4 την πρώτη εβδομάδα και στη συνέχεια κάθε εγκατάσταση έλαβε τα δύο εμβόλια εναλλάξ εβδομαδιαίως μέχρι το τέλος της τρέχουσας περιόδου γρίπης. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν τα κρούσματα γρίπης που επιβεβαιώθηκαν με PCR και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν νοσηλείες γρίπης Α, γρίπης Β και σχετιζόμενες με τη γρίπη νοσηλείες. Οι γιατροί σε κάθε εγκατάσταση διενεργούν εξετάσεις PCR γρίπης κατά την κρίση τους, με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς, και λαμβάνουν πληροφορίες για τη διάγνωση εσωτερικών και εξωτερικών ασθενών, τις εργαστηριακές εξετάσεις και τον εμβολιασμό μέσω ηλεκτρονικών ιατρικών αρχείων.

Η μελέτη περιελάμβανε ενήλικες ηλικίας 18 έως 64 ετών, με τα άτομα 50 έως 64 ετών να αποτελούν την κύρια ηλικιακή ομάδα που αναλύθηκε. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η σχετική προστατευτική δράση (rVE) του RIV4 σε σύγκριση με το SD-IIV4 έναντι της γρίπης που επιβεβαιώθηκε με PCR ήταν 15,3% (95% CI, 5,9-23,8) σε άτομα ηλικίας 50 έως 64 ετών. Η σχετική προστασία έναντι της γρίπης Α ήταν 15,7% (95% CI, 6,0-24,5). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχετική προστατευτική δράση για τις νοσηλείες σχετιζόμενες με τη γρίπη Β ή τη γρίπη. Επιπλέον, διερευνητικές αναλύσεις έδειξαν ότι σε άτομα ηλικίας 18-49 ετών, τόσο για τη γρίπη (rVE, 10,8%· 95% CI, 6,6-14,7) όσο και για τη γρίπη Α (rVE, 10,2%· 95% CI, 1,4-18,2), το RIV4 έδειξε καλύτερη προστασία από το SD-IIV4.

Μια προηγούμενη τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, θετικά ελεγχόμενη κλινική δοκιμή αποτελεσματικότητας έδειξε ότι το RIV4 είχε καλύτερη προστασία από το SD-IIV4 σε άτομα 50 ετών και άνω (rVE, 30%; 95% CI, 10~47) [3]. Αυτή η μελέτη καταδεικνύει για άλλη μια φορά, μέσω δεδομένων μεγάλης κλίμακας από τον πραγματικό κόσμο, ότι τα ανασυνδυασμένα εμβόλια γρίπης παρέχουν καλύτερη προστασία από τα παραδοσιακά αδρανοποιημένα εμβόλια και συμπληρώνει τα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το RIV4 παρέχει επίσης καλύτερη προστασία σε νεότερους πληθυσμούς. Η μελέτη ανέλυσε τη συχνότητα εμφάνισης λοίμωξης από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV) και στις δύο ομάδες (η λοίμωξη από τον RSV θα πρέπει να είναι συγκρίσιμη και στις δύο ομάδες, επειδή το εμβόλιο γρίπης δεν αποτρέπει τη λοίμωξη από τον RSV), απέκλεισε άλλους συγχυτικούς παράγοντες και επαλήθευσε την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μέσω πολλαπλών αναλύσεων ευαισθησίας.

Η νέα μέθοδος τυχαιοποιημένου σχεδιασμού ομάδων που υιοθετήθηκε σε αυτή τη μελέτη, ιδίως ο εναλλασσόμενος εμβολιασμός του πειραματικού εμβολίου και του εμβολίου ελέγχου σε εβδομαδιαία βάση, εξισόρρισε καλύτερα τους παράγοντες που παρεμβαίνουν μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, λόγω της πολυπλοκότητας του σχεδιασμού, οι απαιτήσεις για την εκτέλεση της έρευνας είναι υψηλότερες. Σε αυτή τη μελέτη, η ανεπαρκής προσφορά ανασυνδυασμένου εμβολίου γρίπης είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερος αριθμός ατόμων που θα έπρεπε να είχαν λάβει RIV4 να λάβουν SD-IIV4, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη διαφορά στον αριθμό των συμμετεχόντων μεταξύ των δύο ομάδων και πιθανό κίνδυνο μεροληψίας. Επιπλέον, η μελέτη είχε αρχικά προγραμματιστεί να διεξαχθεί από το 2018 έως το 2021, και η εμφάνιση της COVID-19 και τα μέτρα πρόληψης και ελέγχου της έχουν επηρεάσει τόσο τη μελέτη όσο και την ένταση της επιδημίας γρίπης, συμπεριλαμβανομένης της συντόμευσης της περιόδου γρίπης 2019-2020 και της απουσίας της περιόδου γρίπης 2020-2021. Διατίθενται δεδομένα μόνο από δύο «μη φυσιολογικές» περιόδους γρίπης από το 2018 έως το 2020, επομένως απαιτείται περισσότερη έρευνα για να αξιολογηθεί εάν αυτά τα ευρήματα ισχύουν σε πολλαπλές εποχές, διαφορετικά κυκλοφορούντα στελέχη και συστατικά του εμβολίου.

Συνολικά, αυτή η μελέτη αποδεικνύει περαιτέρω τη σκοπιμότητα εφαρμογής ανασυνδυασμένων γενετικά τροποποιημένων εμβολίων στον τομέα των εμβολίων κατά της γρίπης και θέτει επίσης μια σταθερή τεχνική βάση για μελλοντική έρευνα και ανάπτυξη καινοτόμων εμβολίων κατά της γρίπης. Η τεχνολογική πλατφόρμα εμβολίων ανασυνδυασμένης γενετικής μηχανικής δεν εξαρτάται από έμβρυα κοτόπουλου και έχει τα πλεονεκτήματα του σύντομου κύκλου παραγωγής και της υψηλής σταθερότητας παραγωγής. Ωστόσο, σε σύγκριση με τα παραδοσιακά αδρανοποιημένα εμβόλια γρίπης, δεν έχει σημαντικό πλεονέκτημα στην προστασία και είναι δύσκολο να επιλυθεί το φαινόμενο της ανοσολογικής διαφυγής που προκαλείται από τους ιούς της γρίπης με υψηλή μεταλλαγμένη φύση. Όπως και με τα παραδοσιακά εμβόλια γρίπης, η πρόβλεψη στελέχους και η αντικατάσταση αντιγόνου απαιτούνται κάθε χρόνο.

Ενόψει των αναδυόμενων παραλλαγών της γρίπης, θα πρέπει να συνεχίσουμε να δίνουμε προσοχή στην ανάπτυξη καθολικών εμβολίων κατά της γρίπης στο μέλλον. Η ανάπτυξη ενός καθολικού εμβολίου κατά της γρίπης θα πρέπει σταδιακά να επεκτείνει το πεδίο προστασίας έναντι των στελεχών του ιού και τελικά να επιτύχει αποτελεσματική προστασία έναντι όλων των στελεχών σε διαφορετικά έτη. Επομένως, θα πρέπει να συνεχίσουμε να προωθούμε τον σχεδιασμό ανοσογόνου ευρέος φάσματος με βάση την πρωτεΐνη HA στο μέλλον, να επικεντρωθούμε στην NA, μια άλλη επιφανειακή πρωτεΐνη του ιού της γρίπης, ως βασικό στόχο εμβολίου, και να επικεντρωθούμε σε τεχνολογικές οδούς ανοσοποίησης του αναπνευστικού συστήματος που είναι πιο πλεονεκτικές στην πρόκληση πολυδιάστατων προστατευτικών αποκρίσεων, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής κυτταρικής ανοσίας (όπως εμβόλιο ρινικού ψεκασμού, εισπνεόμενο εμβόλιο ξηρής σκόνης κ.λπ.). Να συνεχίσουμε να προωθούμε την έρευνα για εμβόλια mRNA, εμβόλια-φορείς, νέα ανοσοενισχυτικά και άλλες τεχνικές πλατφόρμες και να υλοποιήσουμε την ανάπτυξη ιδανικών καθολικών εμβολίων γρίπης που «ανταποκρίνονται σε όλες τις αλλαγές χωρίς αλλαγή».