νέα

Η νοσοκομειακή πνευμονία είναι η πιο συχνή και σοβαρή νοσοκομειακή λοίμωξη, εκ των οποίων η πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (VAP) ευθύνεται για το 40%. Η VAP που προκαλείται από ανθεκτικά παθογόνα εξακολουθεί να αποτελεί ένα δύσκολο κλινικό πρόβλημα. Για χρόνια, οι κατευθυντήριες γραμμές συνιστούν μια σειρά παρεμβάσεων (όπως στοχευμένη καταστολή, ανύψωση της κεφαλής) για την πρόληψη της VAP, αλλά η VAP εμφανίζεται σε έως και 40% των ασθενών με τραχειακή διασωλήνωση, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας, αυξημένη χρήση αντιβιοτικών και θάνατο. Οι άνθρωποι αναζητούν πάντα πιο αποτελεσματικά προληπτικά μέτρα.

Η πνευμονία που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (VAP) είναι μια νέα εμφάνιση πνευμονίας που αναπτύσσεται 48 ώρες μετά την τραχειακή διασωλήνωση και είναι η πιο συχνή και θανατηφόρα νοσοκομειακή λοίμωξη στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ). Οι κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμωδών Νοσημάτων του 2016 έχουν διακρίνει την VAP από τον ορισμό της νοσοκομειακής πνευμονίας (HAP) (η HAP αναφέρεται μόνο στην πνευμονία που εμφανίζεται μετά από νοσηλεία χωρίς τραχειακό σωλήνα και δεν σχετίζεται με μηχανικό αερισμό· η VAP είναι πνευμονία μετά από τραχειακή διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό), και η Ευρωπαϊκή Εταιρεία και η Κίνα πιστεύουν ότι η VAP εξακολουθεί να αποτελεί έναν ειδικό τύπο HAP [1-3].

Σε ασθενείς που λαμβάνουν μηχανικό αερισμό, η συχνότητα εμφάνισης VAP κυμαίνεται από 9% έως 27%, το ποσοστό θνησιμότητας εκτιμάται στο 13% και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική χρήση αντιβιοτικών, παρατεταμένο μηχανικό αερισμό, παρατεταμένη νοσηλεία στη ΜΕΘ και αυξημένο κόστος [4-6]. Η HAP/VAP σε μη ανοσοανεπάρκειους ασθενείς συνήθως προκαλείται από βακτηριακή λοίμωξη και η κατανομή των κοινών παθογόνων και τα χαρακτηριστικά αντοχής τους ποικίλλουν ανάλογα με την περιοχή, την κατηγορία νοσοκομείου, τον πληθυσμό ασθενών και την έκθεση σε αντιβιοτικά, και αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου. Η Pseudomonas aeruginosa κυριάρχησε στα παθογόνα που σχετίζονται με VAP στην Ευρώπη και την Αμερική, ενώ περισσότερα Acinetobacter baumannii απομονώθηκαν σε τριτοβάθμια νοσοκομεία στην Κίνα. Το ένα τρίτο έως το ήμισυ όλων των θανάτων που σχετίζονται με VAP προκαλούνται άμεσα από τη λοίμωξη, με το ποσοστό θνησιμότητας των κρουσμάτων που προκαλούνται από Pseudomonas aeruginosa και acinetobacter να είναι υψηλότερο [7,8].

Λόγω της ισχυρής ετερογένειας της VAP, η διαγνωστική ειδικότητα των κλινικών εκδηλώσεών της, των απεικονιστικών και εργαστηριακών εξετάσεων είναι χαμηλή και το εύρος της διαφορικής διάγνωσης είναι ευρύ, γεγονός που καθιστά δύσκολη την έγκαιρη διάγνωση της VAP. Ταυτόχρονα, η βακτηριακή αντοχή αποτελεί σοβαρή πρόκληση για τη θεραπεία της VAP. Εκτιμάται ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης VAP είναι 3%/ημέρα κατά τις πρώτες 5 ημέρες χρήσης μηχανικού αερισμού, 2%/ημέρα μεταξύ 5 και 10 ημερών και 1%/ημέρα για το υπόλοιπο χρονικό διάστημα. Η μέγιστη συχνότητα εμφάνισης εμφανίζεται γενικά μετά από 7 ημέρες αερισμού, επομένως υπάρχει ένα παράθυρο στο οποίο η μόλυνση μπορεί να προληφθεί νωρίς [9,10]. Πολλές μελέτες έχουν εξετάσει την πρόληψη της VAP, αλλά παρά τις δεκαετίες έρευνας και προσπαθειών πρόληψης της VAP (όπως η αποφυγή διασωλήνωσης, η πρόληψη της επαναδιασωλήνωσης, η μείωση της καταστολής, η ανύψωση της κεφαλής του κρεβατιού κατά 30° έως 45° και η στοματική φροντίδα), η συχνότητα εμφάνισης δεν φαίνεται να έχει μειωθεί και το σχετικό ιατρικό βάρος παραμένει πολύ υψηλό.

Τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία χρόνιων λοιμώξεων των αεραγωγών από τη δεκαετία του 1940. Επειδή μπορούν να μεγιστοποιήσουν την παροχή φαρμάκων στο σημείο-στόχο της λοίμωξης (δηλαδή τους αεραγωγούς) και να μειώσουν τις συστηματικές παρενέργειες, έχουν δείξει καλή αξία εφαρμογής σε μια ποικιλία ασθενειών. Τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά έχουν πλέον εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για χρήση στην κυστική ίνωση. Τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά μπορούν να μειώσουν σημαντικά το βακτηριακό φορτίο και τη συχνότητα των παροξύνσεων στις βρογχεκτασίες χωρίς να αυξήσουν τις συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες και οι τρέχουσες οδηγίες τα έχουν αναγνωρίσει ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με λοίμωξη από ψευδομονάδα αεραγωγόσα και συχνές παροξύνσεις. Τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά κατά την περιεγχειρητική περίοδο μεταμόσχευσης πνεύμονα μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως ανοσοενισχυτικά ή προφυλακτικά φάρμακα [11,12]. Ωστόσο, στις οδηγίες VAP των ΗΠΑ του 2016, οι ειδικοί δεν είχαν εμπιστοσύνη στην αποτελεσματικότητα των ανοσοενισχυτικών εισπνεόμενων αντιβιοτικών λόγω της έλλειψης μεγάλων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Η δοκιμή Φάσης 3 (INHALE) που δημοσιεύθηκε το 2020 επίσης δεν κατάφερε να επιτύχει θετικά αποτελέσματα (ενδοφλέβια αντιβιοτικά με εισπνοή αμικασίνης για Gram-αρνητική βακτηριακή λοίμωξη που προκαλείται από ασθενείς με VAP, μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, δοκιμή αποτελεσματικότητας φάσης 3, συνολικά 807 ασθενείς, συστηματική φαρμακευτική αγωγή + υποβοηθούμενη εισπνοή αμικασίνης για 10 ημέρες).

Σε αυτό το πλαίσιο, μια ομάδα με επικεφαλής ερευνητές από το Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Τουρ (CHRU) στη Γαλλία υιοθέτησε μια διαφορετική ερευνητική στρατηγική και διεξήγαγε μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή αποτελεσματικότητας (AMIKINHAL) με πρωτοβουλία ερευνητή. Η εισπνεόμενη αμικασίνη ή το εικονικό φάρμακο για την πρόληψη της VAP συγκρίθηκαν σε 19 ΜΕΘ στη Γαλλία [13].

Συνολικά 847 ενήλικες ασθενείς με επεμβατικό μηχανικό αερισμό μεταξύ 72 και 96 ωρών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε εισπνοή αμικασίνης (N= 417,20 mg/kg ιδανικού σωματικού βάρους, QD) ή εισπνοή εικονικού φαρμάκου (N=430, 0,9% ισοδύναμο χλωριούχου νατρίου) για 3 ημέρες. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το πρώτο επεισόδιο VAP από την έναρξη της τυχαιοποιημένης ανάθεσης έως την 28η ημέρα.

Τα αποτελέσματα της δοκιμής έδειξαν ότι στις 28 ημέρες, 62 ασθενείς (15%) στην ομάδα της αμικασίνης είχαν αναπτύξει VAP και 95 ασθενείς (22%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν αναπτύξει VAP (η περιορισμένη μέση διαφορά επιβίωσης για VAP ήταν 1,5 ημέρες· 95% CI, 0,6~2,5· P=0,004).

Όσον αφορά την ασφάλεια, επτά ασθενείς (1,7%) στην ομάδα της αμικασίνης και τέσσερις ασθενείς (0,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη δοκιμή. Μεταξύ εκείνων που δεν είχαν οξεία νεφρική βλάβη κατά την τυχαιοποίηση, 11 ασθενείς (4%) στην ομάδα της αμικασίνης και 24 ασθενείς (8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν οξεία νεφρική βλάβη την 28η ημέρα (HR, 0,47; 95% CI, 0,23~0,96).

Η κλινική δοκιμή είχε τρία σημαντικά σημεία. Πρώτον, όσον αφορά τον σχεδιασμό της μελέτης, η δοκιμή AMIKINHAL βασίζεται στη δοκιμή IASIS (μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλη δοκιμή φάσης 2 στην οποία συμμετείχαν 143 ασθενείς). Για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της συστηματικής θεραπείας της λοίμωξης από αρνητικά κατά Gram βακτήρια που προκαλείται από VAP με εισπνοή αμικασίνης-φωσφομυκίνης (VAP) και στη δοκιμή INHALE, η οποία ολοκληρώθηκε με αρνητικά αποτελέσματα, τα διδάγματα που αντλήθηκαν επικεντρώνονται στην πρόληψη της VAP και έλαβαν σχετικά καλά αποτελέσματα. Λόγω των χαρακτηριστικών της υψηλής θνησιμότητας και της μακράς νοσηλείας σε ασθενείς με μηχανικό αερισμό και VAP, εάν η εισπνοή αμικασίνης μπορεί να επιτύχει σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα στη μείωση του θανάτου και της νοσηλείας σε αυτούς τους ασθενείς, θα είναι πιο πολύτιμη για την κλινική πρακτική. Ωστόσο, δεδομένης της ετερογένειας της καθυστερημένης θεραπείας και φροντίδας σε κάθε ασθενή και σε κάθε κέντρο, υπάρχουν ορισμένοι συγχυτικοί παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν τη μελέτη, επομένως μπορεί επίσης να είναι δύσκολο να επιτευχθεί θετικό αποτέλεσμα που αποδίδεται στα εισπνεόμενα αντιβιοτικά. Επομένως, μια επιτυχημένη κλινική μελέτη απαιτεί όχι μόνο άριστο σχεδιασμό μελέτης, αλλά και την επιλογή κατάλληλων πρωτευόντων τελικών σημείων.

Δεύτερον, αν και τα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά δεν συνιστώνται ως μεμονωμένο φάρμακο σε διάφορες κατευθυντήριες γραμμές για την πρόληψη της πυέλου (VAP), τα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά μπορούν να καλύψουν κοινά παθογόνα σε ασθενείς με VAP (συμπεριλαμβανομένων των pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, κ.λπ.), και λόγω της περιορισμένης απορρόφησής τους στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα, της υψηλής συγκέντρωσης στο σημείο της λοίμωξης και της χαμηλής συστηματικής τοξικότητας. Τα αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά προτιμώνται ευρέως μεταξύ των εισπνεόμενων αντιβιοτικών. Η παρούσα εργασία συνάδει με την ολοκληρωμένη εκτίμηση του μεγέθους της επίδρασης της ενδοτραχειακής χορήγησης γενταμικίνης σε μικρά δείγματα που δημοσιεύθηκαν προηγουμένως, η οποία από κοινού καταδεικνύει την επίδραση των εισπνεόμενων αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών στην πρόληψη της VAP. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι περισσότεροι από τους ελέγχους εικονικού φαρμάκου που επιλέχθηκαν στις δοκιμές που σχετίζονται με τα εισπνεόμενα αντιβιοτικά είναι φυσιολογικός ορός. Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη ότι η εισπνοή φυσιολογικού ορού με ψεκασμό μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην αραίωση των πτυέλων και να βοηθήσει στην αποχρεμπτική δράση, ο φυσιολογικός ορός μπορεί να προκαλέσει ορισμένες παρεμβολές στην ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης, κάτι που θα πρέπει να ληφθεί υπόψη διεξοδικά στη μελέτη.

Επιπλέον, η τοπική προσαρμογή της φαρμακευτικής αγωγής HAP/VAP είναι σημαντική, όπως και η αντιβιοτική προφύλαξη. Ταυτόχρονα, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της διασωλήνωσης, η οικολογία της τοπικής ΜΕΘ αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για μόλυνση από πολυανθεκτικά βακτήρια. Επομένως, η εμπειρική θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται όσο το δυνατόν περισσότερο στα μικροβιολογικά δεδομένα των τοπικών νοσοκομείων και δεν μπορεί να αναφέρεται τυφλά στις κατευθυντήριες γραμμές ή στην εμπειρία των τριτοβάθμιων νοσοκομείων. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση που χρειάζονται μηχανικό αερισμό συχνά συνδυάζονται με πολυσυστηματικές ασθένειες και, υπό τη συνδυασμένη δράση πολλαπλών παραγόντων, όπως η κατάσταση στρες, μπορεί επίσης να υπάρχει το φαινόμενο της διασταυρούμενης επικοινωνίας των εντερικών μικροβίων με τους πνεύμονες. Η υψηλή ετερογένεια των ασθενειών που προκαλούνται από την εσωτερική και εξωτερική υπέρθεση καθορίζει επίσης ότι η κλινική προώθηση σε μεγάλη κλίμακα κάθε νέας παρέμβασης είναι ακόμη πολύ μακριά.