νέα

Στην ογκολογική έρευνα, οι σύνθετες μετρήσεις έκβασης, όπως η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η επιβίωση χωρίς νόσο (DFS), αντικαθιστούν ολοένα και περισσότερο τα παραδοσιακά τελικά σημεία της συνολικής επιβίωσης (OS) και έχουν γίνει βασική βάση δοκιμών για την έγκριση φαρμάκων από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Αυτά τα μέτρα βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα των κλινικών δοκιμών και μειώνουν το κόστος συνδυάζοντας πολλαπλά συμβάντα (π.χ., ανάπτυξη όγκου, νέα νόσο, θάνατο κ.λπ.) σε ένα τελικό σημείο από τη μία στιγμή στην άλλη, αλλά δημιουργούν επίσης προβλήματα.

Αλλαγές στα τελικά σημεία των κλινικών δοκιμών κατά των όγκων

Τη δεκαετία του 1970, ο FDA χρησιμοποιούσε ένα αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) κατά την έγκριση φαρμάκων για τον καρκίνο. Μόλις τη δεκαετία του 1980 η Συμβουλευτική Επιτροπή Ογκολογικών Φαρμάκων (ODAC) και ο FDA αναγνώρισαν ότι οι βελτιώσεις στην επιβίωση, την ποιότητα ζωής, τη σωματική λειτουργία και τα συμπτώματα που σχετίζονται με τον όγκο δεν ήταν συμβατές με τις συσχετίσεις ORR. Στις κλινικές δοκιμές ογκολογίας, η συνολική επιβίωση (OS) είναι ένα καλύτερο κλινικό τελικό σημείο για τη μέτρηση του άμεσου κλινικού οφέλους. Παρ' όλα αυτά, το ORR παραμένει ένα κοινό εναλλακτικό κλινικό τελικό σημείο κατά την εξέταση της επιταχυνόμενης έγκρισης φαρμάκων για τον καρκίνο. Σε δοκιμές ενός σκέλους σε ασθενείς με ανθεκτικούς όγκους, το ORR θεωρείται επίσης ειδικά ως το κύριο κλινικό τελικό σημείο.

Μεταξύ 1990 και 1999, το 30% των εγκεκριμένων από τον FDA δοκιμών φαρμάκων για τον καρκίνο χρησιμοποιούσαν την συνολική επιβίωση (OS) ως το κύριο κλινικό καταληκτικό σημείο. Καθώς οι στοχευμένες θεραπείες εξελίχθηκαν, τα κύρια κλινικά καταληκτικά σημεία που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των αντικαρκινικών φαρμάκων έχουν επίσης αλλάξει. Μεταξύ 2006 και 2011, ο αριθμός αυτός μειώθηκε στο 14,5%. Καθώς ο αριθμός των κλινικών δοκιμών με την συνολική επιβίωση (OS) ως το κύριο καταληκτικό σημείο έχει μειωθεί, η χρήση σύνθετων καταληκτικών σημείων, όπως η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS), έχει γίνει πιο συχνή. Οι περιορισμοί χρηματοδότησης και χρόνου οδηγούν σε αυτή τη μετατόπιση, καθώς η συνολική επιβίωση (OS) απαιτεί μεγαλύτερες δοκιμές και περισσότερους ασθενείς από την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS). Μεταξύ 2010 και 2020, το 42% των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCTS) στην ογκολογία έχουν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ως το κύριο καταληκτικό σημείο. Το 67% των αντικαρκινικών φαρμάκων που εγκρίθηκαν από τον FDA μεταξύ 2008 και 2012 βασίστηκαν σε εναλλακτικά καταληκτικά σημεία, το 31% των οποίων βασίστηκαν στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ή την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS). Ο FDA αναγνωρίζει πλέον τα κλινικά οφέλη της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (DFS) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και επιτρέπει τη χρήση τους ως πρωτεύοντα τελικά σημεία σε δοκιμές που επιδιώκουν έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές. Ο FDA ανακοίνωσε επίσης ότι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και άλλα εναλλακτικά τελικά σημεία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επιτάχυνση της έγκρισης φαρμάκων για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ασθένειες.

Τα τελικά σημεία θα εξελιχθούν όχι μόνο καθώς αναπτύσσονται νέες θεραπείες, αλλά και καθώς βελτιώνονται οι μέθοδοι απεικόνισης και εργαστηριακών εξετάσεων. Αυτό αποδεικνύεται από την αντικατάσταση των κριτηρίων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) με τα κριτήρια RECIST για την Αξιολόγηση της Αποτελεσματικότητας σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST). Καθώς οι κλινικοί γιατροί μαθαίνουν περισσότερα για τους όγκους, ασθενείς που κάποτε θεωρούνταν σταθεροί μπορεί να διαπιστωθεί ότι έχουν μικρομεταστάσεις στο μέλλον. Στο μέλλον, ορισμένα τελικά σημεία ενδέχεται να μην εφαρμόζονται πλέον και ενδέχεται να προκύψουν νέα τελικά σημεία για την ασφαλή επιτάχυνση της έγκρισης φαρμάκων. Η άνοδος της ανοσοθεραπείας, για παράδειγμα, έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων κατευθυντήριων γραμμών αξιολόγησης, όπως τα irRECIST και iRECIST.

Σύνθετη επισκόπηση τελικού σημείου

Τα σύνθετα τελικά σημεία χρησιμοποιούνται ευρέως σε κλινικές μελέτες, ειδικά στην ογκολογία και την καρδιολογία. Τα σύνθετα τελικά σημεία βελτιώνουν τη στατιστική ισχύ αυξάνοντας τον αριθμό των συμβάντων, μειώνοντας το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος, τον χρόνο παρακολούθησης και τη χρηματοδότηση.
Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο σύνθετο τελικό σημείο στην καρδιολογία είναι τα μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE). Στην ογκολογία, η PFS και η DFS χρησιμοποιούνται συχνά ως δείκτες για τη συνολική επιβίωση (OS). Η PFS ορίζεται ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της νόσου ή τον θάνατο. Η εξέλιξη του συμπαγούς όγκου συνήθως ορίζεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές RECIST 1.1, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας νέων αλλοιώσεων και της διεύρυνσης των αλλοιώσεων-στόχων. Η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS), η DFS και η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) είναι επίσης συνηθισμένα σύνθετα τελικά σημεία. Η EFS χρησιμοποιείται σε δοκιμές νεοεπικουρικής θεραπείας και η DFS χρησιμοποιείται σε κλινικές μελέτες επικουρικής θεραπείας.

Διαφορετικές επιδράσεις σε διαφορετικές θεραπείες σε σύνθετα τελικά σημεία

Η αναφορά μόνο σύνθετων αποτελεσμάτων μπορεί επίσης να οδηγήσει στην υπόθεση ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα ισχύει για κάθε συστατικό συμβάν, κάτι που δεν είναι απαραίτητα αληθές. Μια βασική υπόθεση στη χρήση σύνθετων τελικών σημείων είναι ότι η θεραπεία θα τροποποιήσει τα συστατικά με παρόμοιο τρόπο. Ωστόσο, οι επιδράσεις της αντινεοπλασματικής θεραπείας σε μεταβλητές όπως η ανάπτυξη του πρωτοπαθούς όγκου, η μετάσταση και η θνησιμότητα μερικές φορές πηγαίνουν προς την αντίθετη κατεύθυνση. Για παράδειγμα, ένα εξαιρετικά τοξικό φάρμακο μπορεί να μειώσει την εξάπλωση του όγκου αλλά να αυξήσει τη θνησιμότητα. Αυτό συνέβη στη δοκιμή BELLINI σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, όπου η PFS βελτιώθηκε αλλά η συνολική επιβίωση (OS) ήταν χαμηλότερη λόγω υψηλότερων ποσοστών λοίμωξης που σχετίζονται με τη θεραπεία.

Επιπλέον, υπάρχουν προκλινικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η χρήση χημειοθεραπείας για τη συρρίκνωση του πρωτοπαθούς όγκου επιταχύνει την εξάπλωση σε μακρινό επίπεδο σε ορισμένες περιπτώσεις, επειδή η χημειοθεραπεία επιλέγει βλαστοκύτταρα που είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν μετάσταση. Η υπόθεση της κατευθυντικότητας είναι απίθανο να ισχύει όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός συμβάντων στο σύνθετο τελικό σημείο, όπως συμβαίνει με ορισμένους ορισμούς της PFS, της EFS και της DFS. Για παράδειγμα, οι δοκιμές αλλογενούς θεραπείας μεταμόσχευσης αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων χρησιμοποιούν συχνά ένα σύνθετο τελικό σημείο που περιλαμβάνει θάνατο, υποτροπή καρκίνου και νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), γνωστή ως RFS χωρίς GVHD (GRFS). Οι θεραπείες που μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης GVHD μπορεί να αυξήσουν το ποσοστό υποτροπής του καρκίνου και αντίστροφα. Σε αυτήν την περίπτωση, τα ποσοστά GVHD και υποτροπής πρέπει να αναλύονται ξεχωριστά για να μετρηθεί με ακρίβεια η αναλογία κινδύνου-οφέλους της θεραπείας.

Η τακτική αναφορά διαφορετικών ποσοστών συμβάντων για σύνθετα αποτελέσματα διασφαλίζει ότι οι επιδράσεις της θεραπείας σε κάθε στοιχείο είναι προς την ίδια κατεύθυνση. Οποιαδήποτε «ποιοτική ετερογένεια» (δηλαδή, διαφορές στην κατεύθυνση) οδηγεί σε αναποτελεσματική χρήση σύνθετων τελικών σημείων.

Ο EMA συνιστά «ατομική ανάλυση των μεμονωμένων τύπων συμβάντων χρησιμοποιώντας περιγραφικούς συνοπτικούς πίνακες και, όπου είναι απαραίτητο, ανάλυση ανταγωνιστικού κινδύνου για να διερευνηθεί ο αντίκτυπος της θεραπείας σε κάθε συμβάν». Ωστόσο, λόγω της ανεπαρκούς στατιστικής ισχύος πολλών μελετών, δεν κατέστη δυνατό να ανιχνευθούν σημαντικές διαφορές στα συστατικά συμβάντα στα σύνθετα αποτελέσματα.

Έλλειψη διαφάνειας στην αναφορά σύνθετων συμβάντων τελικού σημείου

Στις καρδιολογικές δοκιμές, είναι κοινή πρακτική να παρέχεται η συχνότητα εμφάνισης κάθε συστατικού συμβάντος (όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα του μυοκαρδίου, νοσηλεία και θάνατος) μαζί με το σύνθετο καταληκτικό σημείο MACE. Ωστόσο, για την PFS και άλλα σύνθετα καταληκτικά σημεία σε κλινικές δοκιμές ογκολογίας, αυτό το κριτήριο δεν ισχύει. Μια ανάλυση 10 πρόσφατων μελετών που δημοσιεύθηκαν σε πέντε κορυφαία περιοδικά ογκολογίας που χρησιμοποίησαν την PFS ως καταληκτικό σημείο διαπίστωσε ότι μόνο τρεις (6%) ανέφεραν θανάτους και συμβάντα εξέλιξης της νόσου. Μόνο μία μελέτη διέκρινε μεταξύ τοπικής εξέλιξης και απομακρυσμένης μετάστασης. Επιπλέον, μία μελέτη διέκρινε μεταξύ τοπικής και απομακρυσμένης εξέλιξης, αλλά δεν παρείχε τον αριθμό των θανάτων πριν από την εξέλιξη της νόσου.

Οι λόγοι για τις διαφορές στα πρότυπα αναφοράς για τα σύνθετα τελικά σημεία στην καρδιολογία και την ογκολογία δεν είναι σαφείς. Μια πιθανότητα είναι ότι τα σύνθετα τελικά σημεία όπως η PFS και η DFS είναι δείκτες αποτελεσματικότητας. Το MACE προήλθε από τα αποτελέσματα ασφάλειας και χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στη μελέτη των επιπλοκών της διαδερμικής στεφανιαίας επέμβασης. Οι ρυθμιστικές αρχές έχουν υψηλά πρότυπα για την αναφορά των αποτελεσμάτων ασφάλειας, επομένως υπάρχει ανάγκη για λεπτομερή τεκμηρίωση των ανεπιθύμητων συμβάντων σε κλινικές δοκιμές. Όταν το MACE χρησιμοποιήθηκε ευρέως ως τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, μπορεί να έχει γίνει κοινή πρακτική η παροχή ποσοτήτων για κάθε συμβάν. Ένας άλλος λόγος για τα διαφορετικά πρότυπα αναφοράς είναι ότι το PFS θεωρείται μια συλλογή παρόμοιων συμβάντων, ενώ το MACE θεωρείται μια συλλογή διακριτών συμβάντων (π.χ., εγκεφαλικό επεισόδιο έναντι εμφράγματος του μυοκαρδίου). Ωστόσο, η ανάπτυξη πρωτοπαθούς όγκου και οι απομακρυσμένες μεταστάσεις διαφέρουν σημαντικά, ειδικά όσον αφορά τον κλινικό αντίκτυπο. Όλες αυτές οι εξηγήσεις είναι εικασίες, αλλά προφανώς καμία από αυτές δεν δικαιολογεί μια ελλιπή αναφορά. Για τις ογκολογικές δοκιμές που χρησιμοποιούν σύνθετα τελικά σημεία, ειδικά όταν το σύνθετο τελικό σημείο είναι το κύριο τελικό σημείο ή χρησιμοποιείται για κανονιστικούς σκοπούς, και όταν το σύνθετο τελικό σημείο υπάρχει ως δευτερεύον τελικό σημείο, η διαφανής αναφορά συστατικών συμβάντων πρέπει να γίνει ο κανόνας.